布南色林中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种布南色林关键中间体的制备方法，包括如下步骤：4‑(4‑氟苯基)‑3‑5,6,7,8,9,10‑六氢环辛烷并吡啶‑2(1H)‑酮和氯代试剂在一定条件下反应，反应结束后将反应物倒入冰水中，用氨水调节pH值，搅拌，过滤或离心得2‑氯‑4‑(4‑氟苯基)‑5,6,7,8,9,10‑六氢环辛烷[b]吡啶(化合物I)粗品；化合物I经热乙醇溶解、脱色、重结晶，得到其精制品。该方法与现有技术相比，避免了精制过程中的多次萃取，减少了中间过程中的溶剂损耗，操作简单易行，提高了产品的纯度和收率，适合工艺放大和工业生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成领域，尤其涉及布南色林关键中间体的制备方法。
技术介绍
布南色林(Blonanserin)化学名称：2-(4-乙基-1-哌嗪环)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛环并[b]吡啶，分子式：C23H30FN3。其结构式为：布南色林是新一代非典型抗精神分裂药物，属于5-羟色胺类受体拮抗剂，主要作用机制是对多巴胺D2受体和5-羟色胺受体较强的阻断作用，临床主要用于精神分裂症的治疗。该药物由日本住友制药株式会社开发，于2008年1月在日本上市，主要剂型为片剂，临床应用为2mg和4mg，目前我国无该药物的上市品种。布南色林合成路线中的关键中间体为2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷[b]吡啶，关于该关键中间体的制备方法，目前的文献报道的多以4-(4-氟苯基)-3-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮为原料，与苯磷酰二氯在高温下反应，结束后，调节pH值，萃取，干燥，浓缩，然后用乙醇重结晶。采用萃取的方法，工艺操作繁琐，造成溶剂的浪费。另有文献采用三氯氧磷，或者二氯亚砜做为氯代试剂，但是反应时间长，反应不完全；通过实验验证，表明三氯氧磷加热回流反应2h，不能完全反应；综上所述，目前的布南色林关键中间体的制备方法，大多存在问题，或工艺繁琐，或反应时间长且反应不完全，收率低，均不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有的技术缺陷，提供一种具有原料易得，工艺简洁，收率高、纯度好、杂质少且适合工业化的布南色林中间体的制备方法。本专利技术提供一种布南色林关键中间体2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷[b]吡啶的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：步骤1)4-(4-氟苯基)-3-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(化合物II)和氯代试剂在一定条件下反应，结束后，减压蒸馏氯代试剂，将反应物倒入冰水中，用氨水调节pH值，搅拌，过滤或离心，得到灰色固体，烘干，即得到2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷[b]吡啶(化合物I)粗品；步骤2)将步骤1制得的化合物I粗品加入乙醇中，加热溶解，加入脱色剂，趁热过滤，滤液冷却析晶。本专利技术的制备方法中，所述步骤1中氯代试剂选自三氯氧磷，苯磷酰二氯，二氯亚砜，优选苯磷酰二氯。所述步骤1中化合物II和氯代试剂的摩尔比为1:2～1:4，优选1:2～1:3。所述步骤1的反应条件为在耐压瓶中，反应温度为77～190℃，反应时间1～6h，或在封管中加热至150℃反应4h或者125℃反应6h，优选在耐压瓶中，反应温度为77～190℃，反应时间为1～6h。所述步骤1中氨水调节pH值为5～11，优选pH值为8～9；所述步骤2中脱色剂为活性炭。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：1)本专利技术中布南色林中间体的纯化采用活性炭脱色，乙醇重结晶，省去了萃取、浓缩的步骤，简化了工艺，减少中间过程中溶剂损耗，适合放大和工业化生产。2)本专利技术获得的产品纯度好，并提高了产品收率，收率达到80％。具体实施方式以下的实施例在于详细说明本专利技术，而非限制本专利技术。实施例1将4-(4-氟苯基)-3-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(120g)和苯膦酰二氯(125mL)加入到350mL的厚壁耐压瓶中，在120～130℃(外温)加热6h，反应完毕后，减压蒸馏苯膦酰二氯得到黑色粘稠液体，将此液体倒入2L的冰水混合物中，加入氨水调节pH至8.5，剧烈搅拌3～6h，有灰白色固体析出，过滤得到浅灰色或者类白色固体(化合物I)。将化合物I加入
乙醇(1.8L)，加热搅拌溶解，加入活性碳(50g)，在此温度下继续搅拌30min，趁热过滤，用400mL的热乙醇洗涤滤饼，滤液自然结晶，得到白色针状晶体(110.8g)，收率为86.9％。HPLC纯度为99.8％。化合物I的核磁共振氢谱数据如下：δ6.98ppm(s，1H)；δ2.67～2.70ppm(t，2H)；δ1.42～1.48ppm(m，4H)；δ1.33～1.37ppm(m，2H)；δ1.81～1.86ppm(m，2H)；δ2.98～3.01ppm(t，2H)；δ7.10～7.13ppm(dd，2H)；δ7.21～7.23ppm(dd，2H)。ESI-MS(m/z)为290.21，证明即为C17H17ClFN。实施例2将4-(4-氟苯基)-3-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(120g)和苯膦酰二氯(187mL)加入到350mL的封管中，在150℃(外温)加热4h，反应完毕后减压蒸馏苯膦酰二氯得到黑色粘稠液体，将此液体倒入2L的冰水混合物中，加入氨水调节pH至9，剧烈搅拌3～6h，有灰白色固体析出，过滤或者离心得到浅灰色或者类白色固体。然后加入乙醇(1.8L)，加热搅拌溶解，然后加入活性碳(50g)，在此温度下继续搅拌30min，趁热过滤，用400mL的热乙醇洗涤滤饼，滤液自然结晶，得到白色针状晶体(111.2g)，收率为87.2％。HPLC纯度99.8％。化合物I的核磁共振氢谱数据如下：δ6.99ppm(s，1H)；δ2.66～2.70ppm(t，2H)；δ1.41～1.46ppm(m，4H)；δ1.34～1.37ppm(m，2H)；δ1.83～1.86ppm(m，2H)；δ2.97～3.00ppm(t，2H)；δ7.11～7.13ppm(dd，2H)；δ7.20～7.22ppm(dd，2H)。ESI-MS(m/z)为290.22，证明即为C17H17ClFN。实施例3将4-(4-氟苯基)-3-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(120g)和苯膦酰二氯(155mL)加入到350mL的厚壁耐压瓶中，在180～190℃(外温)加热4h，反应完毕后减压蒸馏苯膦酰二氯得到黑色粘稠液体，将此液体倒入2L的冰水混合物中，加入氨水调节pH至8，剧烈搅拌3～6h，有灰白色固体析出，过滤或者离心得到浅灰色或者类白色固体。然后加入乙醇(1.8L)，加热搅拌溶解，然后加入活性碳(50g)，在此温度下继续搅拌30min，趁热过滤，用400mL的热乙醇洗涤滤饼，滤液自然结晶，得到白色针状晶体(109.5g)，收率为85.5％。HPLC纯度99.7％。化合物I的核磁共振氢谱数据如下：δ6.98ppm(s，1H)；δ2.68～2.71ppm(t，2H)；δ1.43～1.49ppm(m，4H)；δ1.32～1.37ppm(m，2H)；δ1.80～1.86ppm(m，2H)；δ2.97～3.01ppm(t，2H)；δ7.09～7.14ppm(dd，2H)；δ7.21～7.23ppm(dd，2H)。ESI-MS(m/z)为290.20，证明即为C17H17ClFN。实施例4将4-(4-氟苯基)-3-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(120g)和苯膦酰二氯(250mL)
加入到350mL的封管中，在125℃(外温)加热6h，反应完毕后减压蒸馏苯膦酰二氯得到黑色粘稠液体，将此液体倒入2L的冰水混合物中，加入氨水调节pH至5，剧烈搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种布南色林中间体2‑氯‑4‑(4‑氟苯基)‑5,6,7,8,9,10‑六氢环辛烷[b]吡啶的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：步骤1)4‑(4‑氟苯基)‑3‑5,6,7,8,9,10‑六氢环辛烷并吡啶‑2(1H)‑酮(化合物II)和氯代试剂在一定条件下反应，结束后，减压蒸馏氯代试剂，将反应物倒入冰水中，用氨水调节pH值，搅拌，过滤或离心，得到灰色固体，烘干，即得到2‑氯‑4‑(4‑氟苯基)‑5,6,7,8,9,10‑六氢环辛烷[b]吡啶(化合物I)粗品；步骤2)将步骤1制得的化合物I粗品加入乙醇中，加热溶解，加入脱色剂，趁热过滤，滤液冷却析晶。

【技术特征摘要】
1.一种布南色林中间体2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷[b]吡啶的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：步骤1)4-(4-氟苯基)-3-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(化合物II)和氯代试剂在一定条件下反应，结束后，减压蒸馏氯代试剂，将反应物倒入冰水中，用氨水调节pH值，搅拌，过滤或离心，得到灰色固体，烘干，即得到2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷[b]吡啶(化合物I)粗品；步骤2)将步骤1制得的化合物I粗品加入乙醇中，加热溶解，加入脱色剂，趁热过滤，滤液冷却析晶。2.如权利要求1所述的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：殷殿书，孙立杰，张伟，吕金伟，李彪，赵晓雷，马辉，白雪，张清江，王春发，
申请(专利权)人：河北国龙制药有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13