一种稳定的布南色林化合物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及布南色林及其制备方法，本发明专利技术得到的新晶型的布南色林，具有的优点：纯度高，最大杂质小于0.5‰；稳定性好；方法重现性好，放大到中试规模，纯度和晶型均能很好重现。本发明专利技术还涉及使用新晶型的布南色林在制造治疗精神分裂症的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及布南色林化合物的晶体及其制备方法，本发 明还涉及使用这种晶体制造治疗精神分裂症的药物中的应用。
技术介绍
布南色林是2008年日本上市的最新型非典型抗精神病药，它属于专一作用于 5-HT2受体和D2受体的药物，是目前非典型抗精神病药物市场中最接近于选择性作用的药 物，明显改善精神分裂症的阳性状（如幻觉、错觉等）和阴性症状（如情绪消沉、运动功能 减退等），减少锥体外系副反应发生率（帕金森综合征、急性肌张力障碍、静坐不能等）及其 他不良反应，安全性耐受性明显优于传统抗精神病药物。可以说布南色林的出现是精神分 裂症药物治疗史上的一大进步。 布南色林（Blonanserin)，化学名为2-(4-乙基-1-哌嗪基）-4-(4-氟苯基）_5， 6, 7,8,9,10-六氢芳辛并吡啶 分子式：C23H3QFN3 分子量：367. 5g/mol 其结构式如下：在研究过程中，重复现有技术的方法，得到的布南色林化合物杂质个数较多，杂质总量 较高，放大后晶型难以重复。 令人惊奇地，本专利技术得到的布南色林化合物晶体具有：纯度高，最大杂质小于1%。； 稳定性好；在生产规模重复性好；良好的水溶解性能。
技术实现思路
本专利技术的一个目的，公开了一种布南色林的化合物晶体。 本专利技术的另一个目的，公开了布南色林化合物晶体的制备方法。 本专利技术的又一个目的，公开了包含布南色林化合物晶体的药物组合物。 本专利技术还公开了布南色林化合物晶体在制造治疗精神分裂症的药物中的应用。 现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。 该布南色林化合物晶体，采用D/Max-2500. 9161型X-射线衍射仪测定，测定条件： Cu Ka祀，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2 θ )和D值如下。 本专利技术中2 Θ值的测定使用光源，精度为±0. 2°，因此代表上述所取的值允许有 一定合理的误差范围，其误差范围为±0. 2°。 本专利技术的另外一个目的，公开了布南色林化合物的制备方法，通过将布南色林在 丙酮一乙腈-乙醇溶液中加热溶解，分阶段降温得到。 其特征在于包括下列步骤：布南色林加入3-5倍(重量一体积比）丙酮一乙 腈-乙醇=1 :1-2 :0. 5-1的混合液中，加热至40°C -50°C，保温30分钟，趁热过滤。滤液 30°C -35°C，保温1-2小时；再自然冷却至室温，保温2-3小时，过滤析出的结晶，经室温自 然干燥，得到高纯度上述布南色林晶体。 在研究中，大量研究结果显示，丙酮-乙腈-乙醇的比例，加入的倍数，分阶段降温 都是得到本专利技术布南色林晶体的保证。 同时，生成晶型形式的布南色林化合物的方法，需要适合工业化生产，也就是在工 业规模上能获得均匀的晶型，并且很好的重现。 该方法重复性好，放大到中试规模，含量和晶型均能很好重现。 本专利技术的又一个目的，提供了包含布南色林化合物与一种或多种药学上可接受的 载体组成的布南色林的组合物。 本专利技术的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本专利技术晶体与制剂学 上可接受的液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备 成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。 药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本专利技术晶体）的量可以根据患者的 病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调 节，活性化合物的量范围为组合物的1%~20% (重量)。 本专利技术还提供了布南色林化合物在制造治疗精神分裂症的药物中的应用。 稳定性试验 专利技术人对本专利技术的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60°C ±2°C)、强 光照射（4500LX±5001x)，高湿（92. 5%，RH)考察指标为外观，含量及有关物质。 术η土现兀、同恤、同?亚求?卞r yy、u -ιυ八，7|、观，?大奶观、'曰里汉? P乂又，说明 化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。【具体实施方式】： 下面结合实施例对本专利技术做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发 明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本专利技术的范围。 本专利技术中所用的布南色林根据现有文献US5021421和Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2005,15, 1055-1059提供的方法合成，合成的布南色林化学结构经核 磁共振谱、高分辨质谱、元素分析证明化学结构是正确的。 实施例1 在100L反应釜中，加入6公斤布南色林（纯度98. 06%，HPLC)和18L的丙酮一乙腈-乙 醇=1 :1 :0. 5的混合液中，加热至40°C，保温30分钟，趁热过滤。滤液30°C，保温1. 5小时； 再自然冷却至室温，保温2. 5小时，过滤析出的结晶，经室温自然干燥，得白色晶体5. 71公 斤，纯度99. 91%，溶剂残留检测符合要求。 实施例2 在100L反应釜中，加入6公斤布南色林（纯度98. 06%，HPLC)和30L的丙酮一乙腈-氨 水=1 :2 :1的混合液中，加热至50°C，保温30分钟，趁热过滤。滤液35°C，保温1小时；再 自然冷却至室温，保温2小时，过滤析出的结晶，经室温自然干燥，得白色晶体5. 56公斤，纯 度99. 92%，溶剂残留检测符合要求。 使用标准和常规的技术，使本专利技术化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结 合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合 物用于制备口服制剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本专利技术的范围。 实施例3 含有布南色林化合物的片剂 处方：布南色林化合物20克，N-甲基葡糖胺10克，聚乙烯吡咯烷酮21克，微晶纤维素 200克，羧甲基淀粉钠150克，硬脂酸镁15克，蒸馏水适量，制成10000片。 工艺：将布南色林和赋形剂溶于80°C蒸馏水中，加入微晶纤维素的百分之五量， 混匀后真空干燥，粉碎，过100目筛，与其它物料混匀后压片。【主权项】1. 式（I )的布南色林化合物，(I ) 其特征在于；用化Ka射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列 2 Θ衍射角和D值，2 Θ衍射角的误差为0.2。2. 权利要求1所述布南色林化合物的制备方法，通过将布南色林在丙丽一己腊-己醇 溶液中加热溶解，分阶段降温得到。3. 权利要求2所述布南色林化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤；布南色 林加入3-5倍(重量一体积比）丙丽一己腊-己醇=1 ;1-2 ;0. 5-1的混合液中，加热至 4(TC -5(TC，保温30分钟，趁热过滤，滤液3(TC -35°C，保温1-2小时；再自然冷却至室温， 保温2-3小时，过滤析出的结晶，经室温自然干燥，得到高纯度上述布南色林化合物晶体。4. 一种含有权利要求1所述布南色林化合物与一种或多种药学上可接受的载体组成 的组合物。5. 权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备片剂，胶囊。6. 权利要求1所述布南色林化合物在制造治疗精神分裂症的药物中的应用。【专利摘要】本专利技术属于医药
，具体涉及布南色林及其制备方法，本专利技术得到的新晶型的布南色林，具有的优点：纯度高，最大杂质小于0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的布南色林化合物，       （Ⅰ）其特征在于：用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，2θ衍射角的误差为0.2。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：严洁，
申请(专利权)人：天津市汉康医药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12