作为MCL-1抑制剂的大螺环醚(MACROCYCLIC SPIROETHERS)制造技术

本发明专利技术提供结构式I表示的化合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为MCL-1抑制剂的大螺环醚(MACROCYCLICSPIROETHERS)专利技术背景专利
本专利技术公开内容提供Mcl-1抑制剂、合成中间体和Mcl-1抑制剂的制备方法，及治疗其中Mcl-1的抑制提供益处的病症和疾病(例如癌症)的治疗方法。
技术介绍
细胞凋亡的异常调节在癌症中起重要的作用。细胞凋亡途径可以通过各种细胞外和细胞内应激来引发，所述应激包括生长因子缺乏、DNA损伤、致癌基因诱导和细胞毒性药物(DanialandKorsmeyer,Cell116:205-219(2004))。死亡信号导致促凋亡蛋白Bax和Bak的低聚。当激活时，它们渗透线粒体外膜并向细胞质中释放致凋亡因子。该过程由蛋白质的Bcl-2家族的促凋亡(Bax、Bak、Bad、Bid、Bim、Bmf、NOXA、PUMA)和抗凋亡(Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Bcl2-A1、Mcl-1)成员严格调控。抗凋亡Bcl-2蛋白发挥保护细胞免于凋亡损伤的功能，主要通过结合至促凋亡蛋白来防止线粒体外膜完整性的破坏。AdamsandCoryOncogene26:1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I-A的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190118 CN PCT/CN2019/072347;20190807 CN PCT/CN201.式I-A的化合物：



其中：
X选自：



其中向右伸出的键连接至-S(＝O)2-基团；
R8选自氢和C1-C3烷基；或
X和R8结合在一起形成式X-3的螺环：



其中向右伸出的键连接至-S(＝O)2-基团；
Y选自-O-和-S-；
Z选自-R、-N(R1a)(R1b)和-OR1；
Z1选自氢、(羟基)C1-C4烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(杂环基)C1-C4烷基、(烷基磺酰基)C1-C4烷基、(苯基)C1-C4烷基、(杂芳基)C1-C4烷基、(氨基)C1-C4烷基、(酰氨基)C1-C4烷基、(羧基)C1-C4烷基、(烷氧基羰基)C1-C4烷基、(氨基羰基)C1-C4烷基、(氨基磺酰基)C1-C4烷基和-C(＝O)R15；
R选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和4-至10-元杂环基；
R1选自氢、C1-C6烷基、(羟基)C1-C4烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(杂环基)C1-C4烷基、(烷基磺酰基)C1-C4烷基、(苯基)C1-C4烷基、(杂芳基)C1-C4烷基、(氨基)C1-C4烷基、(酰氨基)C1-C4烷基、(羧基)C1-C4烷基、(烷氧基羰基)C1-C4烷基、(氨基羰基)C1-C4烷基和(氨基磺酰基)C1-C4烷基；
R1a选自氢、C1-C6烷基、(羟基)C1-C4烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(杂环基)C1-C4烷基、(烷基磺酰基)C1-C4烷基、(苯基)C1-C4烷基、(杂芳基)C1-C4烷基、(氨基)C1-C4烷基、(酰氨基)C1-C4烷基、(羧基)C1-C4烷基、(烷氧基羰基)C1-C4烷基、(氨基羰基)C1-C4烷基和(氨基磺酰基)C1-C4烷基；
R1b选自氢和C1-C3烷基；
R2a选自氢和C1-C3烷基；
R3a选自氢和C1-C3烷基；或
R2a和R3a与它们连接的碳原子结合在一起形成C3-C6环烷基或4-至10-元杂环基；
R2b选自氢和C1-C3烷基；
R2c选自氢和C1-C3烷基；
R2d选自氢和C1-C3烷基；
R3b选自氢和C1-C3烷基；
R3c选自氢、C1-C6烷基、(羟基)C1-C4烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(杂环基)C1-C4烷基、(烷基磺酰基)C1-C4烷基、(苯基)C1-C4烷基、(杂芳基)C1-C4烷基、(氨基)C1-C4烷基、(酰氨基)C1-C4烷基、(羧基)C1-C4烷基、(烷氧基羰基)C1-C4烷基、(氨基羰基)C1-C4烷基和(氨基磺酰基)C1-C4烷基；
R9a、R9c和R9d独立地选自氢和卤素；
R9b为卤素；
R15为4-至10-元杂环基；
W选自-CH＝和-N＝；

代表单键或双键；
每个C3-C7环烷基为未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、4-至7-元杂环基、烷基磺酰基、烷基羰基和苯基；
每个4-至10-元杂环基为未取代的或被一个、两个、三个或四个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、4-至7-元杂环基、烷基磺酰基、烷基羰基和苯基；和
每个苯基为未取代的或被一个、两个、三个或四个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、4-至10-元杂环基、烷基磺酰基、烷基羰基和苯基，或其可药用盐或溶剂化物。


2.权利要求1的化合物，选自：






或其可药用盐或溶剂化物。


3.权利要求1或2的化合物，其中X选自：



或其可药用盐或溶剂化物。


4.权利要求3的化合物，选自表1-A中的任一种或多种化合物，或其可药用盐或溶剂化物。


5.权利要求3或4的化合物，其中X为X-1-A、X-1-B、X-1-C或X-1-D，或其可药用盐或溶剂化物。


6.权利要求3或4的化合物，其中X为X-2-A或X-2-B，或其可药用盐或溶剂化物。


7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中Z为-OR1，且Z1为氢，或其可药用盐或溶剂化物。


8.权利要求7的化合物，其中R1选自(羟基)C1-C4烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(杂环基)C1-C4烷基、(烷基磺酰基)C1-C4烷基、(苯基)C1-C4烷基、(杂芳基)C1-C4烷基、(氨基)C1-C4烷基、(酰氨基)C1-C4烷基、(羧基)C1-C4烷基、(烷氧基羰基)C1-C4烷基、(氨基羰基)C1-C4烷基、(氨基磺酰基)C1-C4烷基和-C(＝O)R15，或其可药用盐或溶剂化物。


9.权利要求1-6中任一项的化合物，其中Z为-R且Z1为氢，或其可药用盐或溶剂化物。


10.权利要求1-6中任一项的化合物，其中Z为-N(R1a)(R1b)，且Z1为氢，或其可药用盐或溶剂化物。


11.权利要求1-6中任一项的化合物，其中：
Z为-OR1；
R1选自氢和C1-C3烷基；和
Z1选自(羟基)C1-C4烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(杂环基)C1-C4烷基、(烷基磺酰基)C1-C4烷基、(苯基)C1-C4烷基、(杂芳基)C1-C4烷基、(氨基)C1-C4烷基、(酰氨基)C1-C4烷基、(羧基)C1-C4烷基、(烷氧基羰基)C1-C4烷基、(氨基羰基)C1-C4烷基、(氨基磺酰基)C1-C4烷基和-C(＝O)R15，或其可药用盐或溶剂化物。


12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中W为-CH＝，或其可药用盐或溶剂化物。


13.权利要求1-11中任一项的化合物，其中W为-N＝，或其可药用盐或溶剂化物。


14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R3c选自氢、C1-C4烷基和(杂环基)C1-C4烷基，或其可药用盐或溶剂化物。


15.式I的权利要求1的化合物：



其中：
X为X-1；
Z为-OR1；
R1选自C1-C3烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基；
R2a选自氢和C1-C3烷基；
R3a选自氢和C1-C3烷基；或
R2a和R3a与它们连接的碳原子结合在一起形成C3-C6环烷基或4-至7-元杂环基；
R8选自氢和C1-C3烷基；和
C3-C6环烷基或4-至7-元杂环基各自为未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，
或其可药用盐或溶剂化物。


16.权利要求15的化合物，选自：






或其可药用盐或溶剂化物。


17.权利要求15或16的化合物，其中X-1选自X-1-A、X-1-B、X-1-C和X-1-D，或其可药用盐或溶剂化物。


18.权利要求17的化合物，选自表1的化合物，或其可药用盐或溶剂化物。


19.权利要求1-7或11-18中任一项的化合物，其中Z为-OR1，或其可药用盐或溶剂化物。


20.权利要求19的化合物，其中R1为甲基，或其可药用盐或溶剂化物。


21.权利要求19的化合物，其中R1为-CH2CH2OCH3，或其可药用盐或溶剂化物。


22.权利要求1-21中任一项的化合物，其中R2a为氢，或其可药用盐或溶剂化物。


23.权利要求1-21中任一项的化合物，其中R2a为甲基，或其可药用盐或溶剂化物。


24.权利要求1-21中任一项的化合物，其中R2a为乙基，或其可药用盐或溶剂化物。


25.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R2b为氢，或其可药用盐或溶剂化物。


26.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R2b为甲基，或其可药用盐或溶剂化物。


27.权利要求1-26中任一项的化合物，其中R3a为氢，或其可药用盐或溶剂化物。


28.权利要求1-26中任一项的化合物，其中R3a为甲基，或其可药用盐或溶剂化物。


29.权利要求1-28中任一项的化合物，其中R3b为氢，或其可药用盐或溶剂化物。


30.权利要求1-28中任一项的化合物，其中R3b为甲基，或其可药用盐或溶剂化物。


31.权利要求15-17中任一项的化合物，其中R2a和R3a与它们连接的碳原子结合在一起形成C3-C6环烷基或4-至7-元杂环基，或其可药用盐或溶剂化物。


32.权利要求1-31中任一项的化合物，其中R8为氢，或其可药用盐或溶剂化物。


33.权利要求1-31中任一项的化合物，其中R8为甲基，或其可药用盐或溶剂化物。


34.权利要求1-33中任一项的化合物，其中R9b为氯，或其可药用盐或溶剂化物。


35.权利要求1-34中任一项的化合物，其中R9a和R9c独立地选自氢和氟，或其可药用盐或溶剂化物。


36.权利要求1-35中任一项的化合物，其中R9d为氢，或其可药用盐或溶剂化物。


37.权利要求1-36中任一项的化合物，其中代表单键，或其可药用盐或溶剂化物。


38.权利要求1-36中任一项的化合物，其中代表双键，或其可药用盐或溶剂化物。


39.权利要求1-38中任一项的化合物，其中Y为-O-，或其可药用盐或溶剂化物。


40.权利要求1-38中任一项的化合物，其中Y为-S-，或其可药用盐或溶剂化物。


41.权利要求1的化合物，选自表2或表2-A的化合物，或其可药用盐或溶剂化物。


42.权利要求41的化合物，选自：



或其可药用盐或溶剂化物。


43.药物组合物，其包括权利要求1-42中任一项的化合物或其可药用盐或溶剂化物和一种或多种可药用赋形剂。


44.权利要求1-42中任一项的化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗癌症、慢性自身免疫性病症、炎性病症、增殖性病症、败血症或病毒感染的药物中的用途。


45.权利要求44的用途，用于治疗癌症。


46.权利要求45的用途，其中所述癌症为表5中癌症的任一种或多种。


47.试剂盒，包括权利要求1-42中任一项的化合物或其可药用盐或溶剂化物，和说明书，该说明书用于向患有癌症、慢性自身免疫性病症、炎性病症、增殖性病症、败血症或病毒感染的受试者给药所述化合物或其可药用盐或溶剂化物。


48.权利要求47的试剂盒，其中所述受试者患有癌症。


49.权利要求48的试剂盒，其中所述癌症为表5中癌症的任一种或多种。


50.权利要求47-49中任一项的试剂盒，进一步包括一种或多种另外的治疗剂。


51.式XVIII-A的化合物：



其中：
X选自：



其中X-1的载有R3a和R3b的碳原子和X-2的氮原子连接至R11；
R8选自氢和C1-C3烷基；或
X和R8结合在一起形成式X-3的螺环：



其中X-3的氮原子连接R11；
Y选自-O-和-S-；
Z选自-R、-N(R1a)(R1b)和-OR1；
Z1选自氢、(羟基)C1-C4烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(杂环基)C1-C4烷基、(烷基磺酰基)C1-C4烷基、(苯基)C1-C4烷基、(杂芳基)C1-C4烷基、(氨基)C1-C4烷基、(酰氨基)C1-C4烷基、(羧基)C1-C4烷基、(烷氧基羰基)C1-C4烷基、(氨基羰基)C1-C4烷基、(氨基磺酰基)C1-C4烷基和-C(＝O)R15；
R选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和4-至10-元杂环基；
R1选自氢、C1-C6烷基、(羟基)C1-C4烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(杂环基)C1-C4烷基、(烷基磺酰基)C1-C4烷基、(苯基)C1-C4烷基、(杂芳基)C1-C4烷基、(氨基)C1-C4烷基、(酰氨基)C1-C4烷基、(羧基)C1-C4烷基、(烷氧基羰基)C1-C4烷基、(氨基羰基)C1-C4烷基和(氨基磺酰基)C1-C4烷基；
R1a选自氢、C1-C6烷基、(羟基)C1-C4烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(杂环基)C1-C4烷基、(烷基磺酰基)C1-C4烷基、(苯基)C1-C4烷基、(杂芳基)C1-C4烷基、(氨基)C1-C4烷基、(酰氨基)C1-C4烷基、(羧基)C1-C4烷基、(烷氧基羰基)C1-C4烷基、(氨基羰基)C1-C4烷基和(氨基磺酰基)C1-C4烷基；
R1b选自氢和C1-C3烷基；
R2a选自氢和C1-C3烷基；
R3a选自氢和C1-C3烷基；或
R2a和R3a与它们连接的碳原子结合在一起形成C3-C6环烷基或4-至10-元杂环基；
R2b选自氢和C1-C3烷基；
R2c选自氢和C1-C3烷基；
R2d选自氢和C1-C3烷基；
R3b选自氢和C1-C3烷基；
R3c选自氢、C1-C6烷基、(羟基...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建勇，周云隆，唐国志，吴成喆，赵雷磊，焦玲玲，盛炳华，王少萌，杨昭仪，陈浩，胡文亮，景羽，
申请(专利权)人：苏州亚盛药业有限公司，美国密歇根州立大学董事会，亚盛医药集团香港有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32