【技术实现步骤摘要】
用于杀死衰老细胞和用于治疗衰老相关疾病和病症的方法和组合物本申请是申请号为201580017167.1，申请日为2015年1月28日，申请人为巴克老龄化研究所、尤尼蒂生物技术公司、梅奥医学教育和研究基金会以及约翰霍普金斯大学，专利技术创造名称为“用于杀死衰老细胞和用于治疗衰老相关疾病和病症的方法和组合物”的专利技术专利申请的分案申请。政府利益的声明本专利技术是根据由国立卫生研究院授予的第AG009909、AG017242、AG41122和AG046061号基金在政府支持下做出的。政府在本专利技术中具有某些权利。关于序列表的声明与本申请相关的序列表以文本格式而非以纸质副本提供，并在此通过引用并入本说明书。含有序列表的文本文件的名称为200201_419WO_SEQUENCE_LISTING.txt。该文本文件为5.2KB，创建于2015年1月27日，并且经由EFS-Web以电子方式提交。背景
本文的公开内容总的涉及用于治疗和预防衰老细胞相关疾病和病症的方法。相关技术的描述衰老细胞随着个体变老而在个体的组织和器官中积累，并且被发现于与年龄相关的病理部位。衰老细胞被认为对于抑制功能障碍性细胞或受损细胞的增殖，尤其对于遏制恶性肿瘤的发展至关重要(参见，例如，Campisi,Curr.Opin.Genet.Dev.21:107-12(2011)；Campisi,TrendsCellBiol.11:S27-31(2001)；Prieur等人,Curr.Opin....
【技术保护点】
1.药物组合物的单位剂量，所述药物组合物含有一定量的式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐：/n
【技术特征摘要】
20140128 US 61/932,704;20140128 US 61/932,711;20141.药物组合物的单位剂量，所述药物组合物含有一定量的式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐：
其中所述组合物含有适于给予有需要的受试者的骨关节炎关节的所述化合物的制剂；并且其中所述组合物的制剂和所述单位剂量中所述化合物的量配置所述单位剂量使其在以单剂量给予关节时通过减轻所述关节中骨关节炎的一或多种症状或体征的严重程度来有效治疗所述骨关节炎关节，而不会引起不良反应。
2.根据权利要求1所述的单位剂量，其中所述药物组合物含有透明质酸。
3.根据权利要求1所述的单位剂量，其中所述制剂是持续释放制剂，包括凝胶、聚合物基体或微粒。
4.根据权利要求1所述的单位剂量，其在以单剂量施用于所述骨关节炎关节后随后至少两周的非治疗间隔时有效降低所述一种或多种症状的严重性。
5.根据权利要求1所述的单位剂量，其在施用于关节时有效抑制骨关节炎关节中蛋白多糖层的侵蚀。
6.一种产品，其包含根据权利要求1所述的药物组合物的单位剂量和包装说明书，其描述了该组合物在治疗骨关节炎中的用途和伴随的益处。
7.一种医疗器械或装置，其含有根据权利要求1所述的药物组合物的单位剂量，其中所述器械或装置被配置用于将其包含的药物组合物注射到骨关节炎关节中。
8.根据权利要求1的单位剂量，其中由于用单位剂量治疗而严重程度降低的症状之一是受试者的骨关节炎关节中经历的疼痛。
9.一种治疗受试者的骨关节炎关节的方法，包括向所述关节施用含有衰老清除剂和药学上相容的赋形剂的药物组合物，使得所述衰老清除剂接触并消除关节内或周围的衰老细胞，从而缓解所述关节中骨性关节炎的症状，其中所述衰老清除剂是抑制MDM2的手段。
10.权利要求9的方法，其中抑制MDM2的手段是咪唑啉化合物。
11.权利要求10的方法，其中所述咪唑啉化合物是4-(4S，5R)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-2-[4-甲氧基-2-(1-(甲基乙氧基)苯基]-1H-咪唑-1-基]羰基]-2-哌嗪酮或其药学上可接受的盐(Nutlin-3a)。
12.权利要求9的方法，其中抑制MDM2的手段选自Nultin-1，Nutlin-2，RG7112，RG7388，DS-3032b，MI-63，MI-126，MI-122，MI-142，MI-147，MI-219，MI-220，MI-221，MI-773,3-(4-氯苯基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-2-(4-硝基苄基)异吲哚啉-1-酮，色德美坦，AM-8553，CGM097，R0-2443，R0-5963，
5-[(3S)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-2,5-二氧代-7-苯基-1,4-二氮杂-1-基]缬草酸,
5-[(3S)-7-(2-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-4-[(R)-1-(4-氯苯基)乙基]-2,5-二氧代-1,4-二氮杂-1-基]缬草酸,
TDP521252，TDP665759，NSC279287及其药学上可接受的盐。
13.一种治疗骨关节炎的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R选自含有至少一个杂原子的饱和和不饱和的5-和6-元环，其中所述杂原子选自S，N和O并且任选地被选自低级烷基，环烷基，C＝O-R1，羟基，被羟基取代的低级烷基，被低级烷氧基取代的低级烷基，被NH2取代的低级烷基，被C＝O-R1取代的低级烷基，N-低级烷基，-SO2CH3，＝O和CH2C＝OCH3的基团取代；
R1选自氢，低级烷基，NH2，N-低级烷基，被羟基取代的低级烷基，被NH2取代的低级烷基，和含有至少一个选自S，N和O的杂原子的5-或6-元饱和环；
X1和X2各自独立地选自氢，低级烷氧基，-CH2OCH3-，-CH2OCH2CH3-，-OCH2CF3和-OCH2CH2F；和
Y1和Y2各自独立地选自-Cl，-Br，-NO2，-C≡N和-C≡CH。
14.权利要求13的方法，其中R是哌嗪-2-酮。
15.权利要求13的方法，其中Y1和Y2都是氯。
16.如权利要求13所述的方法，其中X1和X2分别是-O-CH-(CH3)2和-O-CH3。
17.如权利要求13所述的方法，其中所述化合物关节内施用于所述受试者的骨关节炎关节。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述受试者的关节中经历的骨关节炎症状得到缓解。
19.权利要求14-18中任一项的方法，其中所述化合物是4-[[(4S，5R)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-2-[4-甲氧基-]2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-咪唑-1-基]羰基]-2-哌嗪酮。
20.一种选择性地消除衰老细胞以减轻受试者中不是癌症的肺部疾病或病症的症状的方法，所述方法包括：
在有此需要的受试者的肺内或周围施用含有选择性抑制Bcl-xL的芳基磺酰胺的药物组合物的治疗有效疗程；
其中配制药物组合物使得芳基磺酰胺接触位于肺部或肺部周围的引起肺部疾病或病症症状的衰老细胞，
其中衰老细胞定义为表达p16的非癌细胞，
其中治疗有效疗程包括：
(1)处理期，其中向受试者施用一剂或多剂药物组合物以接触并选择性地从肺中消除衰老细胞，然后
(2)持续至少两个月的治疗期，在此期间不施用药物组合物，并且由于在所述处理期施用了一剂或多剂药物组合物选择性地从肺中消除衰老细胞而使得受试者中肺部疾病或病症的症状得以缓解。
21.权利要求20的方法，其中芳基磺酰胺包括式(II)中所示的结构或其药学上可接受的盐：
其中X3是Cl或F；
X4为氮杂环庚烷-1-基，吗啉-4-基，1,4-氧杂环庚烷-4-基，吡咯烷-1-基，N(CH3)2，N(CH3)(CH(CH3)2)，7氮杂双环[2.2.1]庚-1-基或2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，R0为
其中X5是CH2，C(CH3)2或CH2CH2；X6和X7都是氢或都是甲基；X8是F，Cl，Br或I；要么
X4为氮杂环庚烷-1-基，吗啉-4-基，吡咯烷-1-基，N(CH3)(CH(CH3)2)或7氮杂双环[2.2.1]庚-1-基，R0为
；
要么
X4是N(CH3)2或吗啉-4-基，R0是
22.权利要求20的方法，其中芳基磺酰胺是ABT-737或ABT-263(Navitoclax)或其药学上可接受的盐。
23.权利要求20的方法，其中芳基磺酰胺作为气溶胶给药。
24.一种治疗有需要的受试者的肺中不是癌症的肺部疾病或病症的方法，所述方法包括：
向受试者应用化合物的疗程，该化合物构成药物组合物中选择性抑制Bcl-2或Bcl-xL的手段，
其中配制所述药物组合物，使得所述化合物与位于肺部或肺部周围的促进肺部疾病或病症的症状的p16阳性衰老细胞接触，从而选择性地消除这些细胞并缓解这些症状；
其中所述疗程包括：
(1)处理期，其中化合物通过肺气道施用到受试者的肺中，使得化合物选择性地从肺中去除衰老细胞，其中衰老细胞被定义为不是p16阳性细胞。癌细胞；其次是
(2)至少两周的治疗期，在此期间不给予化合物，并且由于在所述处理期将所述化合物给...
【专利技术属性】
技术研发人员：瑞米马丁·拉伯奇，朱迪思·坎皮斯，艾伯特·黛沃洛斯，马可·德马利亚，纳撒尼尔·大卫，阿兰·菲利普·瓦赛洛特，达伦·J·贝克，本内特·G·蔡尔兹，詹姆斯·L·柯克兰德，塔马·蒂驰科尼亚，简·M·A·范德尔森，朱毅，詹尼弗·叶利谢耶夫，金载奎，全玉熙，
申请(专利权)人：巴克老龄化研究所，尤尼蒂生物技术公司，梅奥医学教育和研究基金会，约翰霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：美国;US
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