H3R反向激动剂用于治疗换班工作障碍的用途制造技术

本发明专利技术涉及H3R反向激动剂用于治疗换班工作障碍的用途。

Use of h3r reverse agonist in the treatment of shift work disorder

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】H3R反向激动剂用于治疗换班工作障碍的用途
本专利技术涉及如本文定义的化合物(I)或其药学上可接受的盐在换班工作障碍治疗中的用途。
技术介绍
在2014年，美国睡眠医学学会出版了国际睡眠障碍分类(InternationalClassificationofSleepDisorders)的第三版(ICSD-3)，这是最新的睡眠障碍分类并提供了诊断标准。ICSD-3将睡眠障碍分为六个主要类别(即1.失眠，2.睡眠相关的呼吸障碍，3.过度嗜睡的中枢性障碍，4.昼夜节律睡眠觉醒障碍，5.异态睡眠，和6.睡眠相关的运动障碍)。如Neurotherapeutics[神经治疗学](2012)9:687-701中所述，昼夜节律睡眠觉醒障碍的主要特征是个体的睡眠型式与期望的或被视为社会规范的睡眠型式之间的持续或反复背离。关于昼夜节律睡眠觉醒障碍，ICSD-3包括以下：1.延迟性睡眠觉醒阶段障碍；2.晚期睡眠觉醒阶段障碍；3.不规则的睡眠觉醒节律障碍；4.非24小时睡眠觉醒节律障碍，5.换班工作障碍，6.时差障碍，和7.未另作说明的昼夜睡眠觉醒障碍。换班工作障碍(SWD)是一种昼夜节律睡眠觉醒障碍，其由于一些换班工人无法适应工人的睡眠觉醒时间表(例如白天睡觉和晚上活动的夜班时间表)与他/她的内部昼夜节律钟(即内源性昼夜节律)之间的不匹配而导致的。通常，SWD的特征是(白天)失眠和/或过度嗜睡(在换班期间)，其发生与通常的睡眠时间期间安排的工作时间(至少部分)有关。根据ICSD-3，诊断SWD需满足的四个诊断标准是：1)在失眠或不失眠的情况下的过度嗜睡症状，伴有总睡眠时间减少或支离破碎的睡眠，并与换班工作时间表(例如，夜班)相关联，2)症状已经出现并且与换班工作时间表相关联至少三个月，3)睡眠日志和活动记录仪监测(尽可能随时并优选同时进行曝光测量)至少14天(工作日和休息日)显示出睡眠和觉醒型式受到干扰，以及4)睡眠和/或觉醒干扰无法用另一种当前的睡眠障碍、医学或神经障碍、精神障碍、药物使用、不良睡眠卫生或药物滥用障碍来更好地解释。换班工作包括通常在工作日上午9点至下午5点之外的工作时间表。换班根据工作时间而有不同的名称，因此换班工作例如是指“晚班(eveningshift)”(即通常定义为从下午2点至午夜的工作时间)、“夜班(nightshift)”(即通常定义为从下午9点到上午8点，例如从下午10点到早上6点的工作时间)、“早班(earlymorningshift)”(即通常定义为从上午4点开始的工作时间表)、“轮班(rotatingshifts)”(例如，轮流夜班由以下组成：几个连续的夜班，例如四天，然后是几天的休息，例如两天，然后重复)、“压缩工作班”(即通常被定义为具有12小时换班的工作时间表)和“不定期班”(即不定期工作换班时间表)。有充分记录的证据(Schwartz和Roth2006，Drake,等人2004)表明换班工作，特别是夜班对健康(例如，增加患医学障碍，例如心血管疾病、情绪障碍、疲劳和消化性溃疡的风险)、生产力(例如学习、认知、创造力和工作绩效受损)和安全性(例如与嗜睡有关的事故风险增加、警觉性受损)有重大的负面影响。SWD的患病率为换班工人群体的约10％-40％，为总群体的约3％。存在换班工作障碍患者需要满足的重要医学需求，尤其是由于与SWD相关联的额外的健康问题、工作绩效下降、认知功能受损[例如，如通过符号数字模式测验(SymbolDigitModalitiesTest，SDMT，Smith,1968)、同步听觉系列加法测验(PacedAuditorySerialAdditionTest，PASAT，Rao,1990)和计算机化测试(例如，Cho等人2011，Grove等人2014)所测量的]、事故风险增加(例如，在工作中以及在上下班途中)和生活质量受损。已经证明，被诊断为SWD的换班工人的生活质量与健康的换班工人相比受到损害，例如，在前者群体中SF-8身体和精神组分得分明显较低(Asaoka等人,ChronobiologyInternational[国际时间生物学],30,2013,628)。当前用于调节觉醒和睡眠的药物(例如促进觉醒的药物)存在许多缺点。莫达非尼(modafinil){即2-(二苯甲基亚磺酰基)乙酰胺或2-[(二苯基甲基)亚磺酰基]乙酰胺}是一种促觉醒剂，其结构已在美国专利号4,177,290中公开，并已获得美国食品和药品管理局(FDA)的批准用于发作性睡病和换班工作障碍的治疗。莫达非尼和阿莫达非尼(armodafinil)(即R-莫达非尼)用于治疗与SWD相关联的过度嗜睡的用途分别公开在N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志],2005,353,476-486和MayoClin.Proc.[梅奥诊所学报],2009,84(11),958-972中。另外，它们被指示可以改善患有与阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和发作性睡病相关联的过度嗜睡的成年患者的觉醒。但是，在欧洲，欧洲药品管理局(EMA)因为风险/获益情况不佳而建议对所有莫达非尼的适应症进行限制，除了发作性睡病以外；例如，它与皮肤或超敏反应和神经精神性障碍的发展风险增加有关。此外，特定心血管风险还与莫达非尼相关联(EMA2010)。然而，在SWD患者中观察到平均睡眠潜伏期(meansleeplatency，MSLT)有适度但统计学上显著的改善(N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志],2005,353,476-486)。然而，这种增加的临床相关性是值得怀疑的，因为在研究结束时，许多患者仍显示出夜班期间过度嗜睡的证据。因此，有必要鉴定可用于治疗SWD的新治疗剂，特别是在工作换班(特别是夜班)的最后几个小时期间对嗜睡有效的药物。I已发现化合物(I)可以是具有治疗优势的治疗SWD的理想候选，这些治疗优势例如以下一种或多种：i)它减少了工作换班期间的过度嗜睡(即提高了觉醒)，例如，与安慰剂相比，它减少了夜班期间的工作换班期间(例如从下午10点至上午8点)的过度嗜睡；ii)它减少了在夜班的最后几个小时(即，清晨时间，例如上午4点至上午8点，特别是上午6点至上午8点)期间的过度嗜睡(即提高了觉醒)，例如，与安慰剂相比，它减少了在夜班的最后几个小时(即，清晨时间，例如上午4点至上午8点，特别是上午6点至上午8点)期间的过度嗜睡；iii)它减少了在夜班的最后几个小时和下班回家(即，清晨时间，例如上午4点至上午8点，特别是上午6点至上午8点)期间的过度嗜睡(即提高了觉醒)，例如，与安慰剂相比，它减少了在夜班的最后几个小时和下班回家(即，清晨时间，例如上午4点至上午8点，特别是上午6点至上午8点)期间的过度嗜睡；iv)与安慰剂相比，它增加了如通过多次睡眠潜伏期试验(MSLT)所测量的[Littner等人,Sleep[睡眠],2005,28(10),113-121]或在换班工作障碍患者的其他研究中进行的睡眠潜伏期[N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志],2005,353,476-486和MayoClin.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯或其药学上可接受的盐在制造用于治疗换班工作障碍的药物中的用途。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170419 EP 17166985.61.1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯或其药学上可接受的盐在制造用于治疗换班工作障碍的药物中的用途。


2.1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯或其药学上可接受的盐在制造作为调节由于换班工作导致的昼夜节律功能障碍的药剂的药物中的用途。


3.1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯或其药学上可接受的盐在制造用于治疗与换班工作障碍相关联的过度嗜睡的药物中的用途。


4.1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯或其药学上可接受的盐在制造用于促进换班工作障碍患者的觉醒的药物中的用途。


5.1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯或其药学上可接受的盐在制造用于治疗与换班工作障碍相关联的认知功能受损的药物中的用途；例如学习受损、精神运动功能受损、注意力受损、持续注意力受损、工作记忆受损、情节记忆受损、执行功能受损、听觉信息处理速度受损、听觉信息处理灵活性受损和计算能力受损，它们各自与换班工作障碍相关联。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的、1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，其中1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯或其药学上可接受的盐以进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的形式施与。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的、1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，其中1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯或其药学上可接受的盐与一种或多种其他药物活性成分组合施与。


8.根据权利要求7所述的、1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，其中该其他药物活性成分是促觉醒剂。


9.根据权利要求8所述的、1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯或其药学上可接受的...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·库切尔，J·索瓦戈，D·约翰斯，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH