【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及改进的稳定化或抑制蛋白质聚集的含蛋白质制剂，其包含两亲性表面活性剂。该制剂包含蛋白质(如无序蛋白质、抗体或酶)以及作为稳定剂的两亲性表面活性剂，特别是维生素e类似物、谷甾醇类似物或聚(亚烷基二醇)烷基醚类似物。两亲性表面活性剂的使用导致产生改进的制剂，其防止或抑制蛋白质的聚集。因此，本专利技术提供包含蛋白质和两亲性表面活性剂的稳定化制剂，以及使用所述表面活性剂来稳定含蛋白质制剂的方法。本专利技术进一步提供两亲性表面活性剂作为含蛋白质制剂的稳定剂的用途。
技术介绍
1、基于蛋白质的药物保质期有限，并且通常结构和功能不稳定，需要使用被称为“冷链”的冰箱和冷冻箱系统来进行生产、运输和储存。这使得许多这样的救命药物的制造和运输变得困难且耗费高。
2、尽管多种分子作为拥挤剂用于稳定液体制剂中的药物，但这些添加剂可能存在缺陷。例如，非还原性糖如甘露醇、山梨醇和海藻糖在溶液中有效，但冷冻后容易结晶和相分离。(shire，s.j.curr.opin.biotechnol.[当代生物技术观点]20，708-714(2009))。蔗糖没有这个问题，但是它的水解会导致药物发生不需要的糖基化(shire，s.j.curr.opin.biotechnol.[当代生物技术观点]20，708-714(2009))。表面活性剂也是常用的添加剂；然而，表面活性剂(如聚山梨酯20和80)受到各种化学和酶降解影响，而且它们产生氧化甲硫氨酸基团的过氧化物(shire，s.j.curr.opin.biotechnol.[当代生物技术观点]20，
3、一些基于蛋白质的药物如果经过冻干(冷冻干燥)，则可以在室温储存；然而，大多数基于蛋白质的药物由于冷冻或干燥过程而变性。有时，除了拥挤剂之外的其他表面活性剂可以在冻干过程中保护基于蛋白质的药物，但是这些拥挤剂中没有一种能通用。对于给定药物，最有效的添加剂高度依赖于包括药物的等电点、β-折叠含量和熔融温度在内的因素(roughton等人，comput.chem.eng.[计算机与化学工程]58，369-377(2013))。即使添加了稳定剂，许多基于蛋白质的药物也太不稳定，无法在冻干过程中保持活性(roughton等人，comput.chem.eng.[计算机与化学工程]58，369-377(2013))。
4、表面活性剂是两亲性分子，经常添加到生物药物制剂中以便稳定生物制品(api)免受制造、运输、储存和施用期间遇到的应力。确切的作用模式取决于表面活性剂的性质和稳定化的生物药物的结构特性，然而，已经提出了两种主要机理来解释它们的保护作用：i)驱替机理(displacement mechanism)以及ii)优先缔合(preferential association)。
5、作为负面效应，多种商业上确定的表面活性剂，即聚山梨酯20和聚山梨酯80，受到各种化学以及酶降解机理(如自氧化、水解以及酯酶和脂肪酶的酶降解)的影响。所得到的不溶性游离脂肪酸可以导致形成监管机构特别关注并构成免疫原性风险的可见颗粒和亚可见颗粒。此外，聚山梨酯降解产物在光照下导致形成过氧化物，这反过来会引发蛋白质氧化和表面活性剂自氧化。另外，聚山梨酯的合成受到生产相关杂质(如残留的游离脂肪酸)或批次间不一致性的影响，这是控制聚山梨酯稳定性的另一个关键因素。
6、当制备应当在物理化学方面可接受且长时间稳定的药物制剂时，不仅要考虑蛋白质的生理学特性，还必须考虑其它方面，如工业制造、患者易操作和患者的安全。当对不同的制剂进行测试时，这些方面的结果不可预测，并且针对每种蛋白质通常都有一套独特的解决方案。
7、因此，本领域需要提供稳定的含蛋白质制剂，这些含蛋白质制剂适于肠胃外施用于患者，例如，适于静脉内、肌内或皮下施用。
8、本专利技术通过提供新型制剂和用于稳定蛋白质的方法而克服了本领域现有技术中的缺点。
技术实现思路
1、本专利技术基于以下发现：与用于药物制剂的常规稳定剂如聚山梨酯相比，通过在含蛋白质的制剂中使用两亲性表面活性剂作为稳定剂获得了显著更高的稳定化效果。
2、出乎意料的是，已经发现，与目前使用的聚山梨酯相比，不是衍生自脂肪酸结构单元的两亲性表面活性剂(例如，不是聚山梨酯的两亲性表面活性剂)产生更少的杂质并展示出更好的表面活性剂稳定性概况。
3、具体而言，可以通过添加两亲性表面活性剂作为稳定剂来制备具有低得多的蛋白质聚集水平的稳定的含蛋白质制剂。
4、出乎意料的是，观察到表面活性剂接头结构单元的变化显著影响人原代组织中的表面活性剂安全性，据我们所知，这是本领域不知晓的。
5、因此，本专利技术涉及包含两亲性表面活性剂的稳定的含蛋白质制剂以及用于通过将两亲性表面活性剂(例如，维生素e、谷甾醇、聚(亚烷基二醇)烷基醚类似物)作为稳定剂添加到含蛋白质制剂中来抑制蛋白质聚集形成的方法。
6、在第一方面，本专利技术提供稳定的含蛋白质制剂，该含蛋白质制剂包含两亲性表面活性剂，其中两亲性表面活性剂不是衍生自脂肪酸结构单元。
7、在第二方面，本专利技术提供两亲性表面活性剂作为稳定剂用于包含蛋白质的制剂的用途。
8、在第三方面，本专利技术提供一种用于通过在制剂中使用两亲性表面活性剂作为稳定剂来防止或抑制含蛋白质制剂中蛋白质聚集形成的方法。
9、在第四方面，本专利技术提供一种化合物，该化合物具有式(i)：
10、
11、或者
12、式(ii)：
13、
14、或者
15、式(iii)：
16、
17、其中对于式(i)：
18、l1是支链二羧酸连接基团；
19、r1是聚(c1-c4-亚烷基二醇)基团，例如，peg基团；
20、r2、r3、r4和r5各自独立地选自氢和c1-c10烷基；并且
21、r6是c5-c20烷基；
22、其中对于式(ii)：
23、l1是支链二羧酸连接基团；
24、r1是聚(c1-c4-亚烷基二醇)基团，例如，peg基团；
25、r4和r5各自独立地选自氢和c1-c10烷基；并且
26、r6是c5-c20烷基；并且
27、其中对于式(iii)：
28、l1是直链或支链二羧酸连接基团；
29、r1是聚(c1-c4-亚烷基二醇)基团，例如，peg基团；并且
30、n是12至100，例如，12至80。
31、本专利技术另外的方面在本文以及列举的实施例中进行了描述。
32、可以将以上方面组合。从以下描述和所附实施例，本专利技术的其他目的、特征、优点和方面对于本领域的技术人员而言将变得显而易见。然而，应理解，以下描述、所附实施例和指示本申请优选实施例的具体实例仅以说明的方式给出。通过阅读以下内容，在所披露专利技术本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种包含缓冲液和两亲性表面活性剂的含蛋白质制剂，其中所述两亲性表面活性剂是如下化合物，所述化合物具有式(I)：
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述两亲性表面活性剂是两亲性抗氧化表面活性剂。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中所述两亲性表面活性剂是维生素E类似物。
4.根据权利要求1所述的制剂，其中所述两亲性表面活性剂是聚(亚烷基二醇)烷基醚类似物或者谷甾醇类似物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述蛋白质是无序蛋白质或抗体。
6.根据权利要求5所述的制剂，其中所述抗体是抗体药物偶联物、单克隆抗体或抗原结合片段。
7.根据权利要求5和6中任一项所述的制剂，其中所述抗体以1-250mg/ml的量存在。
8.根据权利要求3至7中任一项所述的制剂，其中所述维生素E类似物、聚(亚烷基二醇)烷基醚类似物或谷甾醇类似物包含作为所述表面活性剂分子的亲水部分的聚(亚烷基二醇)部分。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的制剂，其中所述两亲性表面活性剂是具有式(I)或(II)或(I
10.根据权利要求1至9中任一项所述的制剂，所述制剂用于皮下施用。
11.两亲性表面活性剂作为制剂的稳定剂的用途，所述制剂包含蛋白质，其中所述两亲性表面活性剂是根据权利要求1或权利要求9定义的具有式(II)-i的化合物。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述两亲性表面活性剂是β-谷甾醇甲氧基乙二醇琥珀酸酯。
13.根据权利要求11和12中任一项所述的用途，其中所述蛋白质是根据权利要求5至7中任一项定义的。
14.一种表面活性剂，其具有式(I)：
15.根据权利要求14所述的制剂，其中所述两亲性表面活性剂是具有式(I)或(II)的化合物，其中
16.根据权利要求14所述的制剂，其中其中所述两亲性表面活性剂是具有式(III)的化合物，其中
17.一种用于在体外通过在含蛋白质制剂中使用两亲性表面活性剂作为稳定剂来防止或抑制所述制剂中蛋白质聚集形成的方法，其中所述两亲性表面活性剂是根据权利要求14至16中任一项定义的。
18.根据权利要求16和17中任一项所述的方法，其中所述蛋白质是根据权利要求5至7中任一项定义的。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种包含缓冲液和两亲性表面活性剂的含蛋白质制剂，其中所述两亲性表面活性剂是如下化合物，所述化合物具有式(i)：
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述两亲性表面活性剂是两亲性抗氧化表面活性剂。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中所述两亲性表面活性剂是维生素e类似物。
4.根据权利要求1所述的制剂，其中所述两亲性表面活性剂是聚(亚烷基二醇)烷基醚类似物或者谷甾醇类似物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述蛋白质是无序蛋白质或抗体。
6.根据权利要求5所述的制剂，其中所述抗体是抗体药物偶联物、单克隆抗体或抗原结合片段。
7.根据权利要求5和6中任一项所述的制剂，其中所述抗体以1-250mg/ml的量存在。
8.根据权利要求3至7中任一项所述的制剂，其中所述维生素e类似物、聚(亚烷基二醇)烷基醚类似物或谷甾醇类似物包含作为所述表面活性剂分子的亲水部分的聚(亚烷基二醇)部分。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的制剂，其中所述两亲性表面活性剂是具有式(i)或(ii)或(iii)的化合物，其中
【专利技术属性】
技术研发人员：K·贝克托尔德彼得斯，S·布罗西格，F·加卢，M·帕尔芒捷，T·塞尔诺，V·S·塔卡雷，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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