新型螺旋吡咯烷衍生的抗病毒药物制造技术

本发明专利技术涉及新型螺旋吡咯烷衍生的抗病毒药物。本发明专利技术公开了一种式(Ia)化合物及其药学上可接受的盐：其具有抑制冠状病毒复制活性。本发明专利技术进一步涉及药物组合物，所述药物组合物包括式(Ia)所示化合物或其药学上可接受的盐，以及本发明专利技术涉及治疗或者预防需要的主体体内冠状病毒感染的方法，包括对所述主体给药治疗有效量的式(Ia)所示化合物或其药学上可接受的盐。所示化合物或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
新型螺旋吡咯烷衍生的抗病毒药物
[0001]专利技术人包括：王国强、沈瑞超、何勇、马骏、邢学超、曹晖、高旭日、彭小文、龙江、李卫、张嘉俊、J
·
D
·
帕那若瑟、N
·
T
·
肯特、S
·
巴特莱特和柯日新。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求2020年11月23日递交的美国临时专利申请第63/117,170号、2021年1月28日递交的美国临时专利申请第63/142,663号、2021年9月20日递交的美国申请第17/479,244号以及2021年9月20日递交的美国临时专利申请第17/479,530号的优先权。上述专利申请的全部教导通过引证在此全部并入本文。


[0004]本专利技术涉及通过用治疗有效量的3C样蛋白酶抑制剂靶向3C样蛋白酶(有时称为“3CLpro”、“主蛋白酶”或“Mpro”)来抑制冠状病毒复制活性的化合物和方法。本专利技术还涉及药物组合物，所述药物组合物包含冠状病毒3C样蛋白酶抑制剂，并对哺乳动物施用有效量的这种冠状病毒3C样蛋白酶抑制剂。

技术介绍

[0005]冠状病毒是具有病毒包膜的单链、正链RNA病毒家族，分类为巢状病毒目。冠状病毒家族包括许多动物物种的病原体，包括人类、马、牛、猪、鸟、猫和猴子，并且在60年前就已经广为人知。例如，1949年报道了小鼠冠状病毒原型株JHM的分离。冠状病毒是一种常见的病毒，通常会引起人类轻度至中度上呼吸道疾病，并因其包膜表面的皇冠状突起而得名。冠状病毒有四个主要的亚组，称为α、β、γ和δ冠状病毒，第一批冠状病毒是在20世纪60年代中期发现的。已知能够感染人类的冠状病毒包括α冠状病毒229E和NL63；以及β冠状病毒OC43、HKU1、SARS
‑
冠状病毒(导致严重急性呼吸综合征或SARS的冠状病毒)和MERS
‑
冠状病毒(导致中东呼吸综合征或MERS的冠状病毒)。人们通常感染人类冠状病毒229E、NL63、0C43和HKU1，症状通常包括持续时间短的轻度至中度上呼吸道疾病，如流鼻涕、咳嗽、喉咙痛和发烧。偶尔，人类冠状病毒会导致下呼吸道疾病，如肺炎，尽管这在患有心肺疾病或免疫系统受损的人或老年人中更为常见。普通人类冠状病毒的传播还不完全清楚。然而，人类冠状病毒很可能通过咳嗽和打喷嚏，以及通过密切的个人接触，如触摸或握手，从受感染者通过空气传播给他人。这些病毒也可能通过接触受污染的物体或表面，然后接触口腔、鼻子或眼睛而传播。
[0006]冠状病毒是膜包覆的、阳性的、单链RNA病毒。冠状病毒基因组RNA具有5
′
帽结构和3
′
聚
‑
A尾，并且至少包含6个开放阅读框(ORF)。第一个ORF(ORF1A/b)直接翻译两个多蛋白：pp1a和pp1ab。这些多蛋白由3C样蛋白酶(3CLpro，也称为主蛋白酶(Mpro)加工成16种非结构蛋白。这些非结构蛋白参与亚基因组RNA的产生，亚基因组RNA编码四种结构蛋白，即包膜蛋白、膜蛋白、棘蛋白和核衣壳蛋白以及其他辅助蛋白。因此，人们了解3C样蛋白酶在冠状病毒生命周期中起着关键作用。
[0007]3CLpro是一种半胱氨酸蛋白酶，参与前体多蛋白内的大多数裂解事件。活性
3CLpro是一种含有两个原单体的同型二聚体，具有位于结构域I和II之间的Cys
‑
His二元结构。3CLpro在冠状病毒中是保守的，不同冠状病毒的3CLpro底物具有一些共同特征。由于没有3CLpro的人类同源物，它是一个理想的抗病毒靶点。尽管有报道称某些化合物可以抑制3CLpro活性，但它们尚未被批准作为冠状病毒疗法。(参见WO 2004101742 A2，US 2005/0143320 Al，US 2006/0014821 Al，US 2009/0137818 Al，WO 2013/049382 A2，WO 2013/166319 A1，WO2018042343，WO2018023054，WO2005113580和WO2006061714).
[0008]由于这一高度未满足的临床需求，需要对冠状病毒感染进行更有效的治疗。本专利技术提供抑制冠状病毒生命周期的化合物以及制备和使用这些化合物的方法。这些化合物可用于治疗或预防冠状病毒感染和减少疾病并发症(如器官衰竭或死亡)的发生。

技术实现思路

[0009]本专利技术涉及新型抗病毒化合物、包含所述化合物的药物组合物以及用所述化合物治疗或预防需要此类治疗的受试者中病毒(尤其是冠状病毒)感染的方法。本专利技术化合物抑制由冠状病毒编码的蛋白质或干扰冠状病毒的生命周期，并且还可用作抗病毒剂。此外，本专利技术提供了制备所述化合物的方法。
[0010]在某些实施方案中，本专利技术提高了式(Ia)所示化合物及其药学上可接受的盐、酯及其前体药物，
[0011][0012]其中：
[0013]A选自：
[0014]1)
‑
R
11
；
[0015]2)
‑
OR
12
；和
[0016]3)
‑
NR
13
R
14
；
[0017]B是任选取代的芳基或者任选取代的杂芳基；
[0018]X选自：
[0019]1)
‑
CN；
[0020]2)
‑
C(O)R
15
；
[0021]3)
‑
CH(OH)SO3R
16
；
[0022]4)
‑
C(O)NR
13
R
14
以及
[0023]5)
‑
C(O)C(O)NR
13
R
14
；
[0024]R1，R2和R3相互独立的选自：
[0025]1)氢；
[0026]2)任选取代的
‑
C1‑
C8烷基；
[0027]3)任选取代的
‑
C2‑
C8烯基；
[0028]4)任选取代的
‑
C2‑
C8炔基；
[0029]5)任选取代的
‑
C3‑
C8环烷基；
[0030]6)任选取代的3
‑
到8
‑
元杂环烷基；
[0031]7)任选取代的芳基；
[0032]8)任选取代的芳基烷基；
[0033]9)任选取代的杂芳基；以及
[0034]10)任选取代的杂芳基烷基；
[0035]选择性的，R1和R2与其所附着的碳原子一起形成一种任选取代的3
‑
到8
‑
元碳圆环或者一种任选取代的3
‑
到8
‑
元杂环本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(Ia)化合物所示化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A选自：1)
‑
R
11
；2)
‑
OR
12
；和3)
‑
NR
13
R
14
；B是任选取代的芳基或者任选取代的杂芳基；X选自：1)
‑
CN；2)
‑
C(O)R
15
；3)
‑
CH(OH)SO3R
16
；4)
‑
C(O)NR
13
R
14
；和5)
‑
C(O)C(O)NR
13
R
14
；R1，R2，和R3相互独立的选自：1)氢；2)任选取代的
‑
C1‑
C8烷基；3)任选取代的
‑
C2‑
C8烯基；4)任选取代的
‑
C2‑
C8炔基；5)任选取代的
‑
C3‑
C8环烷基；6)任选取代的3
‑
到8
‑
元杂环烷基；7)任选取代的芳基；8)任选取代的芳基烷基；9)任选取代的杂芳基；和10)任选取代的杂芳基烷基；选择性的，R1和R2与其所附着的碳原子一起形成一种任选取代的3
‑
到8
‑
元碳圆环或者任选取代的3
‑
到8
‑
元杂环基环；R3是氢或者任选取代的
‑
C1‑
C6烷基；R4是氢，任选取代的
‑
C1‑
C4烷基，任选取代的
‑
C2‑
C4烯基，或者任选取代的
‑
C3‑
C6环烷基；R
11
和R
12
相互独立的选自：1)任选取代的
‑
C1‑
C8烷基；2)任选取代的
‑
C2‑
C8烯基；3)任选取代的
‑
C2‑
C8炔基；4)任选取代的
‑
C3‑
C8环烷基；
5)任选取代的3
‑
到8
‑
元杂环烷基；6)任选取代的芳基；7)任选取代的芳基烷基；8)任选取代的杂芳基；和9)任选取代的杂芳基烷基；R
13
和R
14
相互独立的选自：1)氢；2)任选取代的
‑
C1‑
C8烷基；3)任选取代的
‑
C2‑
C8烯基；4)任选取代的
‑
C2‑
C8炔基；5)任选取代的
‑
C3‑
C8环烷基；6)任选取代的3
‑
到8
‑
元杂环烷基；7)任选取代的芳基；8)任选取代的芳基烷基；9)任选取代的杂芳基；和10)任选取代的杂芳基烷基；选择性的，R
13
和R
14
与其所附着的氮原子一起形成一种任选取代的3
‑
到8
‑
元杂环基环；R
15
是氢，羟基，或者任选取代的
‑
C1‑
C8烷基；和R
16
是氢或者Na
+
。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，A是衍生自以下任意结构并且是任选取代的：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，X是
‑
CN，
‑
C(O)R5，或者
‑
C(O)C(O)NR3R4，其中，R3，R4，和R5如权利要求1中的定义。4.根据权利要求1所述的化合物，由式(Ia
‑
2)之一所示，或者其药学上可接受的盐：其中，A，B，R1，R3，R4，和X如权利要求1中的定义。5.根据权利要求1所述的化合物，由式(IIa)之一所示，或者其药学上可接受的盐：其中，n是0，1，2，3，或者4；R9相互独立的选自：卤素；
‑
CN；
‑
OR
11
；
‑
SR
11
；
‑
NR
13
R
14
；
‑
OC(O)NR
13
R
14
；任选取代的
‑
C1‑
C6烷基；任选取代的
‑
C3‑
C8环烷基；任选取代的3
‑
到8
‑
元杂环烷基；任选取代的芳基；和任选取代的杂芳基；A，R1，R2，R3，R4，R
11
，R
13
，R
14
，和X如权利要求1中的定义。6.根据权利要求1所述的化合物，由式(VIII
‑
1a)到(VIII
‑
5a)之一所示，或者其药学上可接受的盐：
其中，R9相互独立的选自：卤素；
‑
CN；
‑
OR
11
；
‑
SR
11
；
‑
NR
13
R
14
；
‑
OC(O)NR
13
R
14
；任选取代的
‑
C1‑

【专利技术属性】
技术研发人员：王国强，沈瑞超，何勇，马俊，邢学超，曹晖，高旭日，彭小文，龙江，李卫，张嘉俊，J，
申请(专利权)人：英安塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：