一种基于环烯醚萜苷元的螺环吲哚酮类化合物的制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了一种基于天然环烯醚萜苷元的螺环吲哚酮类化合物的制备方法和用途，属于药物合成领域。本发明专利技术首次通过天然环烯醚萜苷元、氨基丙二酸二乙酯和亚苄基吲哚酮在BINOLs磷酸催化下合成螺环吲哚酮类化合物，其结构如式Ⅰ、式Ⅱ所示。本发明专利技术的制备方法具有简单易操作的特点，通过一步或几步有限的反应即可实现，不存在高温高压和强酸强碱的极端反应，反应原料简单易得，并对其进行了体外肿瘤活性测试及机制研究。本发明专利技术的化合物对肿瘤细胞具有较强的抑制作用，可作为抗肿瘤药物的先导化合物。物。物。

【技术实现步骤摘要】
一种基于环烯醚萜苷元的螺环吲哚酮类化合物的制备方法及用途


[0001]本专利技术涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及一种基于环烯醚萜苷元的 螺环吲哚酮类化合物的制备方法及用途。

技术介绍

[0002]癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病，其死亡率仅次于心血管病而 位居第二。由于人口增长和老龄化，2005年至2015年间癌症发病率增加了33％。 根据国际癌症研究机构报道，2018年大约960万例癌症死亡，预计2025年将有 大约2150万例新癌症病例。癌症正在成为人类的头号杀手，并成为全球最大的 公共卫生问题之一。如今，中国癌症呈现年轻化、发病率和死亡率三线走高的 趋势。因而研究与开发高效抗癌药物已成为急待解决的问题。
[0003]京尼平是京尼平苷的水解产物，京尼平苷主要存在于中国传统的药用植物 栀子、杜仲等植物中，两者都具有多种药理活性，研究表明，京尼平苷的生物 活性大多是通过其苷元京尼平来实现的，京尼平的体外抗肿瘤活性比京尼平苷 更强，它对多种肿瘤细胞系都显示出细胞毒性作用，并可以通过多种机制对肿 瘤细胞产生作用，但其抗肿瘤活性并不显著，且其在抗肿瘤方面衍生物的合成 几乎没有报道。这限制了京尼平苷元在医药领域的应用。因此，如若对京尼平 苷元进行合理化的结构修饰设计合成一些结构新颖且抗肿瘤活性更高的化学实 体将对创新药物候选分子的发现具有重要的研究意义。
[0004]螺环吲哚酮类生物碱显示出不同程度的抗癌活性，其活性主要归因于氧化 吲哚C3位置的螺环取代和氧化吲哚上的取代基。许多天然螺环吲哚酮类化合物， 如SpirotryprostatinsA和B，也显示出良好的抗癌活性。更重要的是，一些以螺 环吲哚酮为核心结构的化合物已经进入了临床前研究。

技术实现思路

[0005]为了解决现有技术不足的问题，本专利技术的目的在于提供一种基于环烯醚萜 苷元的螺环吲哚酮类生物碱的制备方法及用途。该类化合物对肿瘤细胞具有较 显著的抑制作用。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种基于环烯醚萜苷元的螺 环吲哚酮类化合物结构如式Ⅰ、式Ⅱ所示：
[0007][0008]其中，R选自氢，卤素，三氟甲基中的一种；R1选自氢，卤素，三氟甲基， 甲氧基，羧基，三氟甲氧基；R2选自甲基，吗啉环，四氢吡咯环；R3选自氢， 乙酰基；X选自N或者CH。
[0009][0010]其中，R选自卤素，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基。
[0011]本专利技术所述式Ⅰ、式Ⅱ化合物选自如下化合物：
[0012][0013][0014]本专利技术式(Ⅰ)化合物的制备方法，式(
Ⅲ‑
1)化合物与式(a)、式(b) 化合物进行反应生成式(Ⅰ)化合物：
[0015][0016]其中，R选自H、氯、三氟甲基；R1选自氢、卤素、三氟甲基、甲氧基、 羧基、三氟甲氧基；R2选自甲基、吗啉环、四氢吡咯环；R3选自氢、乙酰 基；X选自N或者CH。
[0017]本专利技术式(Ⅱ)化合物的制备方法，式(
Ⅲ‑
2)化合物与式(c)、式(b) 化合物进行反应生成式(Ⅱ)化合物：
[0018][0019]其中，R选自卤素、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
[0020]本专利技术的有益技术效果是：本专利技术首次以京尼平苷元为合成砌块，在 BINOLs衍生的磷酸催化下通过1,3
‑
偶极环加成反应，合成具有京尼平苷元 的螺环吲哚酮类化合物。并
在体外进行了对肿瘤细胞的抑制活性测试，体外 测试结果显示该类化合物对人非小细胞肺癌HCC827、人高转移性肝癌细胞 MHCC97H和人神经母细胞瘤SHSY
‑
5Y具有较强的抑制活性。
具体实施方式
[0021]下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整 地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实 施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前 提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0022]实施例1
[0023]本实施例所述(1R，4aS，7aS)
‑7‑
甲酰基
‑1‑
甲氧基
‑
1,4a,5,7a
‑
四氢环戊基 [c]吡喃
‑4‑
羧酸甲酯的制备方法：
[0024][0025]称取栀子苷元(Genipin)(1g,4.5mmol)，装入25mL圆底烧瓶中，加入4 mL甲醇，再加入一滴浓盐酸，在60℃下搅拌反应6h。向反应液加入1mol/L 的氢氧化钠调节pH至7，减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食 盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。加入20mL干燥的二氯甲烷溶解， 加入活性二氧化锰3g(34mmol)，室温反应24h。过滤除去二氧化锰，减压除去 溶剂，残余物经柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝8:1，V/V)得到两个异构体，构 型分别经2D
‑
NOESY确认，其中目标产物A为主产物，白色固体250mg，产率 60％，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.44
‑
2.54(m,1H),3.04
‑
3.14(m,1H),3.25(dt,J＝ 2.7,5.6Hz,1H),3.29(s,3H),3.76(s,3H),5.28(d,J＝3.8Hz,1H),7.10
‑
7.03(m,1H), 7.47(d,J＝1.3Hz,1H),9.77(s,1H).
13
C NMR(151MHz,CDCl3)δ32.66,40.52, 42.15,51.26,56.29,98.14,110.45,145.29,150.70,155.77,167.71,189.33.MS(ESI) m/z:261.3[M+Na]+
。
[0026]实施例2
[0027]本实施例所述(1R，4aS，7aS)
‑1‑
甲氧基
‑4‑
(吗啉
‑4‑
羰基)
‑
1,4a,5,7a
‑ꢀ
四氢
‑
氯戊[c]吡喃
‑7‑
甲醛的制备方法：
[0028][0029]化合物M1(1g，4.2mmol)溶于5M KOH乙醇溶液中，回流2h，减压浓缩， 重新溶于乙酸乙酯中，用1N盐酸溶液洗涤，再用饱和盐水洗涤，用无水硫酸 钠干燥，减压浓缩得到化合物3；在0℃，二氯甲烷中加入化合物C(200mg，0.88 mmol)，加入HoBt(338mg，3.16mmol)、EDCI(480mg,3.16mmol)和TEA(40mg， 0.40mmol)；将混合物搅拌10min，然后在溶液中加入吗啉(280mg，3.17mmol)， 在室温下搅拌过夜；将水加入反应液中，用二氯甲烷萃取三次；有机层用饱和 盐水洗涤，在无水硫酸钠干燥，减压本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ所示的基于环烯醚萜苷元的螺环吲哚酮类化合物，其中，R选自氢、卤素、三氟甲基中的一种；R1选自氢、卤素、三氟甲基、甲氧基、羧基、三氟甲氧基；R2选自甲基、吗啉环、四氢吡咯环；R3选自氢、乙酰基；X选自N或者CH。2.一种式Ⅱ所示的基于环烯醚萜苷元的螺环吲哚酮类化合物，其中，R选自卤素、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。3.根据权利要求1
‑
2任一项所述化合物，其特征在于，所述化合物选自如下化合物：
4.权利要求1或3任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，式(
Ⅲ‑
1)化合物与...

【专利技术属性】
技术研发人员：穆淑珍，何茂飞，范艳华，邓璐璐，徐兴连，李江，郝小江，
申请(专利权)人：贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室贵州医科大学天然产物化学重点实验室，
类型：发明
国别省市：