本发明专利技术为关于N
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】J 2016；18:141
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43)。ILD及肺动脉高压(PAH)为SSc患者的最常见死因(Tyndall AJ等人Ann Rheum Dis 2010；69:1809
‑
15)。
[0009]SSc患者分类为两个主要疾病亚群：弥漫型皮肤全身性硬化症及局限型皮肤全身性硬化症(LeRoy EC等人,J Rheumatol 1988；15:202
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5)。三种临床特征，即过度纤维化(瘢痕形成)、血管病变及自体免疫，似乎是导致表征SSc的不同表达的过程的基础。SSc当前被视为一种结缔组织损伤的调节异常或修复功能异常的表达(Denton CP等人,Lancet 2017；390:1685
‑
99)。
[0010]因此，期望提供有效ATX抑制剂。
[0011]各种结构类别的ATX抑制剂综述于D.Castagna等人(J.Med.Chem.2016,59,5604
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5621)中。WO2014/139882公开作为ATX抑制剂的化合物，其具有通用结构式
[0012][0013]本文中的实施例2进一步作为正在进行临床评估的用于治疗特发性肺纤维化的首创ATX抑制剂公开于N.Desroy等人(J.Med.Chem.2017,60,3580
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3590，如实施例11)中。C.Kuttruff等人(ACS Med.Chem.Lett.2017,8,1252
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1257)公开ATX抑制剂BI
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2545(实施例19)显著降低活体内LPA含量。
[0014]【专利技术详述】
[0015]本专利技术提供新颖哒嗪，其为自分泌运动因子的意外高效的抑制剂(分析A)，其特征进一步在于
[0016]‑
在人类全血中的高效力(分析B)，及
[0017]‑
LPA历经若干小时在活体内的血浆浓度水平的显著降低(分析C)。
[0018]本专利技术的化合物适用作治疗或预防如下疾病或病况的药剂，其中ATX活性及/或LPA信号传导参与疾病的病源学或病理学中或以其他方式与疾病的至少一种症状相关。ATX
‑
LPA信号传导参与例如血管新生、慢性发炎、自体免疫疾病、纤维化疾病、癌症进展及肿瘤转移。
[0019]本专利技术的化合物在以下参数的组合方面优于先前技术中所公开的那些化合物：
[0020]‑
作为ATX抑制剂的效力，
[0021]‑
作为ATX抑制剂在类全血中的效力，
[0022]‑
在活体内历经若干小时降低LPA的血浆浓度水平。
[0023]ATX为可溶血浆蛋白，其在肝素化全血中具有活性。其底物LPC非常充足，其浓度在μM范围内。因此，生理学底物浓度下的全血分析为高度相关的分析，对于ATX抑制剂在活体
内的功效具有预测性。
[0024]活体内LPA降低为通过在本专利技术的化合物的经口给药后测量LPA的血浆浓度来测定的。LPA为生物活性极强的脂质，其经由LPA受体1至6以浓度依赖性方式有效地活化下游路径。经由ATX抑制的LPA形成的明显及持续阻断为通过在化合物给药后8小时测量LPA降低程度来评定的。因此，8h时血浆LPA的较大降低高度指示LPA受体的活体内作用的功效及持续时间以及持续目标接合。
[0025]本专利技术的化合物结构上不同于WO2014/139882中的实施例2及12以及ACS Med.Chem.Lett.2017,8,1252
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1257中的实施例19，此是因为其含有在3位及6位具有取代基的哒嗪中心核。此结构差异意外地得到以下的优良组合：(i)ATX抑制、(ii)人类全血中的ATX抑制及(iii)LPA在活体内历经若干小时的血浆浓度水平的降低。
[0026]因此，本专利技术的化合物展现较高活体内目标接合且可预期在人体内具有更高功效。
[0027]本专利技术提供新颖式(I)化合物
[0028][0029]其中
[0030]A为经氟及F1‑7‑
氟
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C1‑3烷基组成的群中的一或两个成员取代的吡啶基；
[0031]E为选自由以下组成的群：任选经氟及F1‑7‑
氟
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C1‑3烷基组成的群中的一或两个成员取代的苯基及吡啶基；
[0032]K为选自由以下组成的群：
[0033][0034]R3为选自由R4(O)C
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、氧杂环丁烷基、甲基、R5(O)C(CH3)N
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及R5(O)CHN
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组成的群；
[0035]R4为甲基；
[0036]R5为甲基。
[0037]本专利技术的另一实施方案为关于一种式(I)化合物，其中A为经F、及F1‑3‑
氟
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C1烷基组成的群中的一或两个成员取代的吡啶基；且取代基E及K如在前述实施方案中所定义。
[0038]本专利技术的另一实施方案为关于一种式(I)化合物，其中A为经F、F2HC及F3C组成的群中的一或两个成员取代的吡啶基；且取代基E及K如在前述实施方案中所定义。
[0039]本专利技术的另一实施方案为关于一种式(I)化合物，其中A为选自由以下组成的群：
[0040][0041]且取代基E及K如在前述实施方案中的任一者中所定义。
[0042]本专利技术的另一实施方案为关于一种式(I)化合物，其中E为选自由组成的群：任选经F、F2HC及F3C组成的群中的一或两个成员取代的苯基及吡啶基；且取代基A及K如在前述实施方案中的任一者中所定义。
[0043]本专利技术的另一实施方案为关于一种式(I)化合物，其中E为选自由以下组成的群：任选经F及F3C组成的群中的一或两个成员取代的苯基及吡啶基；且取代基A及K如在前述实
施方案中的任一者中所定义。
[0044]本专利技术的另一实施方案为关于一种式(I)化合物，其中E为选自由以下组成的群：
[0045][0046]且取代基A及K如在前述实施方案中的任一者中所定义。
[0047]优选的为根据本专利技术的式(I)化合物，其选自由以下组成的群：
[0048][0049][0050][0051][0052][0053]另一实施方案为关于一种药物组合物，其包含至少一种根据本专利技术的式I化合物或其药物学上可接受的盐，及一或多种药物学上可接受的赋形剂。
[0054]另一实施方案为关于一种根据本专利技术的式(I)化合物，其用作药物。
[0055]所使用术语及定义
[0056]应当给未在本文中特别定义的术语赋予本领域技术人员将依据本专利技术及上下文而赋予其的含义。然而，如本说明书中所使用，除非相反地说明，否则以下术语具有所指定的含义且将遵守以下定则。
[0057]在下文定义的基团(group/radical)或部分中，通常在基团之前指定碳原子数目，例如C1‑6烷基意谓具有1至6个碳原子的本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物其中A为经氟及F1‑7‑
氟
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C1‑3烷基组成的群中的一或两个成员取代的吡啶基；E为选自由以下组成的群：任选经氟及F1‑7‑
氟
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C1‑3烷基组成的群中的一或两个成员取代的苯基及吡啶基；K为选自由以下组成的群：R3为选自由R4(O)C
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、氧杂环丁烷基、甲基、R5(O)C(CH3)N
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及R5(O)CHN
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组成的群；R4为甲基；R5为甲基。2.如权利要求1的式(I)化合物，其中A为经F、F1‑3‑
氟
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C1烷基组成的群中的一或两个成员取代的吡啶基。3.如权利要求1的式(I)化合物，其中A为选自由以下组成的群：
【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：
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