作为抗病毒剂的功能化肽制造技术

本发明专利技术公开了抑制冠状病毒复制活性的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。本发明专利技术进一步涉及包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及在需要其的受试者中治疗或预防冠状病毒感染的方法，包括向受试者施用有效治疗量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。受的盐。受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为抗病毒剂的功能化肽
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2020年7月20日提交的美国临时专利申请号63/054,048的权益。以上申请的整体教导通过引用并入本文。


[0003]本专利技术涉及通过将3C样蛋白酶(有时称为“3CLpro”、“主蛋白酶”或“Mpro”)与有效治疗量的3C样蛋白酶抑制剂接触来抑制冠状病毒复制活性的化合物和方法。本专利技术进一步涉及通过施用有效量的此类冠状病毒3C样蛋白酶抑制剂，在哺乳动物中包含冠状病毒3C样蛋白酶抑制剂的药物组合物。

技术介绍

[0004]冠状病毒是具有病毒包膜的单链、正链RNA病毒家族，其被分类在巢病毒目内。冠状病毒家族包括许多动物物种(包括人、马、牛、猪、鸟、猫和猴)的病原体，并且已知超过60年。例如，在1949年报道了原型鼠冠状病毒株JHM的分离。冠状病毒是常见的病毒，其在人类中通常导致轻度至中度的上呼吸道疾病，并且因其包膜表面上的冠状棘突而得名。存在四个已知为α、β、γ和δ冠状病毒的主要亚组，在1960中期首次发现了冠状病毒。感染人的已知冠状病毒包括α冠状病毒229E和NL63；和β冠状病毒esOC43、HKU1、SARS
‑
CoV(导致严重急性呼吸综合征或SARS的冠状病毒)和MERS
‑
CoV(导致中东呼吸综合征或MERS的冠状病毒)。人们通常感染人冠状病毒229E、NL63、OC43和HKU1，并且症状通常包括短持续时间的轻度至中度上呼吸道疾病，例如流鼻涕、咳嗽、咽喉痛和发烧。有时，人冠状病毒导致下呼吸道疾病，诸如肺炎，尽管这在患有心肺疾病或免疫系统受损的人中或老年人中是更常见的。常见的人冠状病毒的传播未被完全理解。然而，人类冠状病毒很可能是因咳嗽和打喷嚏而通过空气，并且通过紧密的个人接触(诸如触摸或握手)从受感染者扩散到其他人。这些病毒也可以通过触摸被污染的物体或表面然后接触口、鼻或眼睛而扩散。
[0005]冠状病毒是包膜的正义单链RNA病毒。CoV的基因组RNA具有5'
‑
帽结构和3'
‑
多聚A尾，并且含有至少6个开放阅读框(ORF)。第一ORF(ORF 1a/b)直接翻译两种多蛋白：pp1a和pp1ab。这些多蛋白由3C样蛋白酶(3CLpro)(也称为主蛋白酶(Mpro))处理成16种非结构蛋白。除了其他辅助蛋白外，这些非结构蛋白参与亚基因组RNA的产生，该亚基因组RNA编码四种结构蛋白，即包膜、膜、棘突和核衣壳蛋白。因此，应理解，3C样蛋白酶在冠状病毒生命周期中具有关键作用。
[0006]3CLpro是涉及前体多蛋白内大多数切割事件的半胱氨酸蛋白酶。活性3CLpro是包含两个原体的同二聚体，并且在位于结构域I和II之间具有Cys
‑
His二分体特征。3CLpro在冠状病毒之间是保守的，并且在不同冠状病毒的3CLpro的底物之间共享几个共同的特征。由于不存在3CLpro的人类同源物，所以它是理想的抗病毒靶。尽管已报道抑制3CLpro活性的化合物，但它们尚未被批准为冠状病毒疗法。(参见WO2018042343、WO2018023054、WO2005113580和WO2006061714)。
[0007]由于这种高度未满足的临床需要，需要对于冠状病毒感染的更有效的疗法。本专利技术描述了被认为抑制冠状病毒生命周期的化合物的制备方法和使用方法。这种类型的化合物可用于治疗冠状病毒感染并减少疾病并发症(例如器官衰竭或死亡)的发生。
[0008]本领域需要治疗、改善或预防冠状病毒感染的新治疗剂。将这些治疗剂作为单药疗法或与其他冠状病毒治疗或辅助治疗联合施用至冠状病毒感染的患者将引起显著改善的预后、减缓的疾病进展以及增强的血清转化率。

技术实现思路

[0009]本专利技术涉及新的抗病毒化合物、包含此类化合物的药物组合物，以及治疗或预防需要用所述化合物治疗的受试者中的病毒(特别是冠状病毒)感染的方法。本专利技术的化合物抑制由冠状病毒编码的蛋白质或干扰冠状病毒的生命周期，并且也可用作抗病毒剂。此外，本专利技术提供了制备所述化合物的方法。
[0010]本专利技术提供了由式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐、N
‑
氧化物、酯和前药，
[0011][0012]其中，
[0013]A选自：
[0014]1)任选取代的
‑
C1‑
C8烷基；
[0015]2)任选取代的
‑
C3‑
C
12
环烷基；
[0016]3)任选取代的三元至十二元杂环烷基；
[0017]4)任选取代的芳基；和
[0018]5)任选取代的杂芳基；
[0019]L1是
‑
C(R
11
R
12
)
‑
；
[0020]L2是
‑
C(R
11
R
12
)
‑
；
[0021]n1是0、1、2、3或4；
[0022]X是任选取代的
‑
C1‑
C6烷基、
‑
CN、
‑
C(O)R
15
、
‑
C(O)NR
13
R
14
或
‑
C(O)C(O)NR
13
R
14
；
[0023]每个Q是
‑
C(R
11
’
R
12
’
)
‑
；
[0024]n2是0、1、2、3或4；优选地，n2不为0；
[0025]R
11
、R
11
’
、R
12
和R
12
’
各自独立地选自：
[0026]1)氢；
[0027]2)卤素；
[0028]3)
‑
OR
16
；
[0029]4)
‑
SR
16
；
[0030]5)
‑
NR
13
R
14
；
[0031]6)
‑
OC(O)NR
13
R
14
；
[0032]7)任选取代的
‑
C1‑
C6烷基；
[0033]8)任选取代的
‑
C3‑
C8环烷基；
[0034]9)任选取代的三元至八元杂环烷基；
[0035]10)任选取代的芳基；和
[0036]11)任选取代的杂芳基；
[0037]或者，R
11
和R
12
与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的三元至八元碳环或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，所述化合物由式(I)或其药学上可接受的盐表示：其中，A选自：1)任选取代的
‑
C1‑
C8烷基；2)任选取代的
‑
C3‑
C
12
环烷基；3)任选取代的三元至十二元杂环烷基；4)任选取代的芳基；和5)任选取代的杂芳基；L1是
‑
C(R
11
R
12
)
‑
；L2是
‑
C(R
11
R
12
)
‑
；n1是0、1、2、3或4；X是任选取代的
‑
C1‑
C6烷基、
‑
CN、
‑
C(O)R
15
、
‑
C(O)NR
13
R
14
或
‑
C(O)C(O)NR
13
R
14
；Q是
‑
C(R
11
’
R
12
’
)
‑
；n2是0、1、2、3或4；每个R
11
、R
11
’
、R
12
和R
12
’
各自独立地选自：1)氢；2)卤素；3)
‑
OR
16
；4)
‑
SR
16
；5)
‑
NR
13
R
14
；6)
‑
OC(O)NR
13
R
14
；7)任选取代的
‑
C1‑
C6烷基；8)任选取代的
‑
C3‑
C8环烷基；9)任选取代的三元至八元杂环烷基；10)任选取代的芳基；和11)任选取代的杂芳基；或者，R
11
和R
12
与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的三元至八元碳环或杂环；或者，当n1不为0时，两个相邻的R
11
基团与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的三元至八元碳环或杂环；或者，n1是2、3或4，并且两个非相邻碳原子上的R
11
基团与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的桥接部分；R
13
和R
14
各自独立地选自：
1)氢；2)任选取代的
‑
C1‑
C6烷基；3)任选取代的
‑
C3‑
C8环烷基；4)任选取代的三元至八元杂环烷基；5)任选取代的芳基；6)任选取代的芳基烷基；7)任选取代的杂芳基；8)任选取代的杂芳基烷基；9)
‑
C(O)R
15
；10)
‑
S(O)2R
16
；和11)
‑
NH2；或者，R
13
和R
14
与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的三元至八元杂环；R
15
选自：1)氢；2)卤素；3)
‑
OH；4)任选取代的
‑
C1‑
C6烷基；5)任选取代的
‑
C1‑
C6烷氧基；6)任选取代的
‑
C3‑
C8环烷基；7)任选取代的三元至八元杂环烷基；8)任选取代的芳基；9)任选取代的芳基烷基；10)任选取代的杂芳基；和11)任选取代的杂芳基烷基；R
16
选自：1)氢；2)
‑
OH；3)任选取代的
‑
C1‑
C6烷基；4)任选取代的
‑
C3‑
C8环烷基；5)任选取代的三元至八元杂环烷基；6)任选取代的芳基；7)任选取代的芳基烷基；8)任选取代的杂芳基，和9)任选取代的杂芳基烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，A衍生自下述之一，并且任选地被取代：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，A是
‑
C(NR
13
R
14
)R
24
R
25
，其中，R
24
是氢、卤素、任选取代的
‑
C1‑
C6烷基、任选取代的
‑
C1‑
C6烷氧基、任选取代的
‑
C3‑
C
12
环烷基、任选取代的三元至十二元杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；R
25
是氢或卤素；并且R
13
和R
14
与权利要求1中所定义的相同。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，X是
‑
CN、
‑
C(O)CH2OC(O)R
21
、
‑
C(O)CH2C(O)2R
21
、
‑
C(O)CH2OR
21
、
‑
C(O)CH2R
22
、
‑
C(O)C(O)NHR
21
、
‑
C(O)R
21
、
‑
CHR
21
OC(O)R
21
、
‑
CHR
21
C(O)2R
21
、
‑
CHR
21
(OR
21
)或
‑
CH(OR
21
)2，R
21
是氢、任选取代的
‑
C1‑
C6烷基、任选取代的
‑
C3‑
C8环烷基、任选取代的三元至八元杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；和R
22
是卤素或
‑
NR
13
R
14
，并且R
13
和R

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：英安塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：