一种糖基化靶向FAP化合物、靶向FAP标记配合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种糖基化靶向FAP化合物、靶向FAP标记配合物及其制备方法与应用。本发明专利技术的糖基化靶向FAP化合物的化学通式为HYNIC

【技术实现步骤摘要】
一种糖基化靶向FAP化合物、靶向FAP标记配合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及靶细胞探针
，具体涉及一种糖基化靶向FAP化合物、靶向FAP标 记配合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]成纤维细胞活化蛋白(FAP)是一种丝氨酸水解酶，并且早在1986年，FAP就已经在 单克隆抗体F19培养的成纤维细胞中被发现。FAP作为一种特异性标志物，其在肿瘤相关成 纤维细胞中表达较为丰富，又因为其具有特殊的生物学特性和基因稳定性，使其在肿瘤细胞 的生长、侵袭、转移和化疗耐药中发挥重要的作用。相比于正常人，FAP在多种肿瘤以及 纤维化相关的疾病中具有差异性高表达，因此FAP是一个非常有潜力的靶点。近年来，以 FAP作为靶点的显像和治疗已经成了研究者们关注的热点。
[0003]FAP属于二肽基肽酶(DPP)家族的Ⅱ型跨膜细胞表面的一种丝氨酸蛋白酶，由760个 氨基酸组成，具有内肽酶和DPP活性。其中内肽酶活性使FAP有别于DPP家族的其他成员， 而DPP活性是肿瘤病情进展的介质之一。FAP通常在女性组织中具有较高的表达，包括子 宫内膜以及子宫颈等部位，并且其在正常人体的胆囊和膀胱中亦有一定程度上的表达。但是 FAP在正常人体的其他组织、良性或者癌前病变的上皮损伤中是几乎不表达的。相较于正常 组织，FAP在肿瘤组织中的表达更为明显，且会选择性地在90％以上的上皮性肿瘤中高表 达，其中包括肺癌、胃癌、卵巢癌以及乳腺癌等。其中癌症相关成纤维细胞是上皮癌细胞周 围间质的主要成分，在结缔组织增生性癌中可占肿瘤总质量的90％。
[0004]目前基于靶向FAP临床常用显像剂大多数都是采用
68
Ga、
18
F等正电子核素标记靶向FAP 抑制剂(FAPI)，单光子显像剂研制的报道相对较少。现有技术中，如专利ZL202110611305.6 靶向成纤维细胞活化蛋白探针、制备方法及其在制备PET显像剂中的应用，公开了靶向FAP 糖肽FAPI显像剂
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F
‑
FAPT或
68
Ga
‑
FAPT，其体内外验证结果显示前体化合物FAPT及其类 似物的基团改进方式是可行的且具有优越性，为其实现单光子核素标记提供了实验基础，但 正电子核素标记FAPT无法实现单光子发射计算机断层(SPECT)显像或靶向核素治疗。
[0005]单光子核素显像剂衰变产生γ射线，通过SPECT对其进行探测，与正电子核素显像相比， 虽然在图像质量上不如PET显像剂，但SPECT检查价廉，使用的单光子核素价格低廉以及 SPECT探测设备的普及性等方面，都是PET和正电子核素无法比拟的，在现阶段三级医院 的SPECT/CT基本普及。而PET/CT价格昂贵，其总体普及数量仍然较少，且现有技术公开 的
18
F/
68
Ga
‑
FAPT在胰腺、血池、子宫、甲状腺等组织中显示出不良的药代动力学特性。因 此，研发出优良药代动力学特性单光子核素标记靶向FAP探针是十分必要的。
[0006]单光子核素以
99m
Tc为代表，
99m
Tc具有广谱、低成本和相对较低的放射性活度的特点， 且
99m
Tc具有6.02h的半衰期使
99m
Tc放射性药物合成和显像更加便利，
99m
Tc标记化合物已 广泛应用于SPECT和SPECT/CT显像。因而，
99m
Tc为首选单光子核素。
[0007]目前医学上锝标记物除了
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TcO4‑
外，主要是锝标记配合物和锝标记生物分子化合物 (包括多肽、蛋白质分子、小分子抑制剂等)。其中锝直接标记蛋白质是将锝不借助配位 基连接到蛋白质分子上，但这种直接连接法会对其功能药效基团带来不可控的影响，近年 来的应用已经十分少见，而其他锝标记物大多数都由被标记分子中的螯合基团即配位基与锝 螯合而形成的。因此，需要引入双功能螯合基团(简称为BFC)。目前放射性锝药物研究较多 的BFC主要有4类：锝标肼基衍生物类(如HYNIC)，N
x
S4‑
x
类，含Tc(CO)
3+
螯合类以及 水溶膦烷螯合类。值得注意的是，N
x
S4‑
x
类中的N2S2类研究较成功，也开发出了“3+1”混合 配位体模式的标记方法，但在进一步的研究发现，其在体内的稳定性不高，可能与混配配合 物受到体内活性巯基的进攻从而代谢分解；含Tc(CO)
3+
螯合类配合物虽然动力学稳定，但 其制备较复杂，且容易产生多种配合物异构体，降低产物的标记率；锝水溶膦烷配合物较少 见，仍处于探索阶段；HYNIC目前广泛用于生物活性分子的标记，虽然该类分子可存在多 种配位基，且相同配位基可有多种异构体存在，但通过条件的摸索及探究，可找到最适宜标 记的配位基团及反应条件，实现在不影响功能药效基团的条件下，得到比活度高且标记率高 的
99m
Tc标记配合物。Linder等人(Linder T,Altmann A,Kramer S,et al.J Nucl Med,2020, 61(10):1507
‑
1513.)采用Tc(CO)
3+
螯合类配合物标记的方式成功标记了多种FAPI衍生物， 其中
99m
Tc
‑
FAPI
‑
34具有较好的生物学性质，但其在药物的水溶性、肿瘤内滞留时间以及血 液中清除速度等方面仍具有较大的局限性，且由于Tc(CO)
3+
螯合类配合物复杂的制备工艺一 定程度上限制了临床转化应用。
[0008]另外，在治疗领域，诊断治疗双功能放射性核素(dual
‑
purpose theragnostic radionuclides) 也是目前热点之一，即利用特异“诊断治疗双功能放射性核素”或“诊断/治疗放射性核素对”， 对同一患者首先进行治疗前低剂量的显像，根据得到的药物分布、剂量和最大耐受剂量等信 息探索得到最有效治疗所需要的放射性治疗剂量，然后再实施放射性核素高剂量治疗，达到 对癌症患者的个性化治疗。诊断治疗的理想情况是利用同一放射性核素对癌症患者既进行诊 断又实施治疗，其次是应用具有相同电子结构的“诊断/治疗放射性核素对”，即诊疗对。由于 镧系收缩，锝和铼性质极为相似，且
188
Re具有优良的核素性质，并可方便的通过
188
W
‑
188
Re 发生器得到，是一种极具前途的治疗用放射性核素。因此，
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Tc/
188
Re双核素组合成为靶向 FAP诊疗对的良好选择，
188
Re也可用于诊疗一体化。因此，研制新型靶向FAP
99m
Tc/...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种糖基化靶向FAP化合物，其特征在于，由FAP药效基团配体、吡喃葡萄糖胺基配体、肼基尼古酰胺基(HYNIC)以及联结基团组成，所述联结基团包括聚乙二醇基、天冬氨酸基和谷氨酸基。2.根据权利要求1所述的糖基化靶向FAP化合物，其特征在于，所述糖基化靶向FAP化合物的化学通式包括HYNIC
‑
FAPT，所述HYNIC
‑
FAPT的分子结构如下式Ⅰ所示：3.制备权利要求1或2所述的糖基化靶向FAP化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步，由肼基尼古酰胺、芴甲氧羰酰基
‑
L
‑
天冬氨酸
‑
β
‑
叔丁基酯、芴甲氧羰酰基
‑2‑
乙酰氨基
‑2‑
脱氧
‑
β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖胺基以及6
‑
[2
‑
(叔丁氧羰基)肼基]烟酸经缩合反应及脱除芴甲氧羰酰基保护处理，合成Boc
‑
HYNIC
‑
Glc
‑
Asp2
‑
tBu；第二步，由芴甲氧羰酰基
‑
聚乙二醇
‑
羟基与FAP抑制剂经缩合反应及脱除芴甲氧羰酰基处理，合成H
‑
PEG2
‑
FAPI；第三步，由Boc
‑
HYNIC
‑
Glc
‑
Asp2
‑
tBu与H
‑
PEG2
‑
FAPI经缩合反应及脱除叔丁氧羰基处理，合成所述糖基化靶向FAP化合物HYNIC
‑
FAPT。4.一种靶向FAP标记配合物，其特征在于，由糖基化靶向FAP化合物以及放射性金属核素X
n+
组成，所述糖基化靶向FAP化合物为权利要求1或2所述的糖基化靶向FAP化合物，所述靶向FAP标记配合物的化学通式为X
n+
‑
HYNIC
‑
FAPT；所述X
n+
包括
99m
Tc或
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Re。5.根据权利要求4所述的靶向FAP标记配合物，其特征在于，所述X
n+
为
99m
Tc，所述靶向FAP标记配合物的化学通式包括
99m
Tc
‑
HYNIC
‑
FAPT，所述
99m
Tc
‑
HYNIC
‑
FAPT的分子结构如下式Ⅱ所示：
6.制备权利要求4或5所述的靶向FAP标记配合物的方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐刚华，杨晓镪，李贵平，池晓华，蒋树青，
申请(专利权)人：广州华复生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：