一种高特异性靶向PTS的分子探针及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及高分子杂环化合物与核医学显像技术领域，具体涉及一种高特异性靶向PTS的分子探针及其制备方法与应用，该分子探针包含多胺结构中的一种或多种，其制备方法包括：向含有前体化合物的EP管中加入0.25M NaOAc水溶液，混匀；2)前体溶液转移至反应管中，用0.05M HCl将放射性核素淋洗至反应管中，90℃的条件下反应10min；3)反应体系冷却后使用HPLC纯化，流动相为100％去离子水溶液，收集产物放射峰馏分，并过无菌薄膜得到高特异性靶向PTS的多胺类分子探针。本发明专利技术提供的高特异性靶向PTS的分子探针能精准靶向目标，肿瘤标准摄取量得到显著提升，应用于动物肿瘤PET显像实验中效果突出，制备方法简便稳定，具有良好的临床推广应用前景。广应用前景。广应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种高特异性靶向PTS的分子探针及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及高分子杂环化合物与核医学显像
，具体涉及一种高特异性靶向PTS的分子探针及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]肿瘤的早期诊断是分子影像学重要研究内容，可以为肿瘤的有效治疗提供有效手段。基于PET显影的肿瘤诊断技术，因其高分辨率、高组织穿透力、低剂量、实时活体显影等特点，已成为肿瘤早期诊断的重要工具。目前根据肿瘤营养需求，基于糖代谢、核酸代谢的PET显影剂均已上市。然而，对于肿瘤的胺代谢，关注较少。研究表明，多胺类化合物包括腐胺、亚精胺和精胺，参与许多细胞生长和生存的基本过程，包括维护蛋白质和核酸合成、核酸纯化及染色质结构的稳定，细胞的分化与凋亡、保护氧化损伤和调节细胞间通信所需的多个离子通道等等。而且与正常细胞相比，包括肝癌、黑色素瘤、结肠癌、肺癌及胶质瘤在内的多种肿瘤细胞中的多胺水平显著升高，因此对多胺进行衍生作为显像剂PET检测体内多胺代谢的异常情况，特别是肿瘤的多胺代谢异常情况具有重要的意义。
[0003]在生理条件下，细胞内多胺水平受其生物合成、代谢和细胞膜上多胺转运系统(Polyamine transport system，PTS)的精密调控，以维持细胞周期的正常运转。肿瘤细胞的增殖需要细胞内较高的多胺水平以促进DNA复制、蛋白质合成和肿瘤组织血管生成，且肿瘤细胞的快速生长对细胞内多胺含量高度依赖，因而导致细胞膜上PTS高表达，PTS是一种特殊结构的膜蛋白，肿瘤细胞膜上过高表达的PTS可特异性地将外源多胺转运入细胞，以满足肿瘤生长对多胺的旺盛需求。
[0004]专利CN113277989A公开了一种多胺类PET显像探针，但是该分子探针结构采用多胺结构取代螯合剂甲基上的H，多胺结构位置和数量都有明显限制，使得该探针对于肿瘤细胞环境中对于PTS的靶向特异性不高，肿瘤摄取量有限。因此，开发一种对于肿瘤中多胺化合物特异性更高、肿瘤摄取值显著提升的分子探针具有重要意义。

技术实现思路

[0005]为解决上述技术问题，本专利技术提出了一种高特异性靶向PTS的分子探针及其制备方法与应用，其目的是提供一种结构更加多元化，高效特异性选择靶向PTS的分子探针，显著提升肿瘤细胞对于分子探针摄取量，大幅提升多胺分子探针对于肿瘤的活体显像效果，提高临床推广应用价值。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术首先提供了一种高特异性靶向PTS的分子探针，其化学结构式如下式1、式2或式3所示：
[0007][0008][0009]其中X为可配位的放射性核素；
[0010]其中A1～A3、B1～B4、C1～C5均选自羟基、多胺结构或者支链带有多胺结构中的一种或多种；
[0011]所述多胺结构的化学结构式如下式4～式6所示：
[0012][0013][0014]所述式4～式6中n为1～4的整数。
[0015]作为优选，所述支链带有多胺结构的化学结构式如下式7～式9所示：
[0016][0017]其中，所述式7～式9中R、R1、R2、R3均为所述多胺结构中的一种。
[0018]作为优选，所述可配位的放射性核素为
68
Ga、
177
Lu、
223
Ra、
225
Ac、
90
Y、
89
Sr、
64
Cu中的一
种。
[0019]作为优选，所述分子探针为Probe1或Probe2，其化学结构式分别如式10、式11所示：
[0020][0021]作为优选，所述Probe1和Probe2分子探针分别由式12、式13所示的前体化合物为原料制备而来：
[0022][0023][0024]基于一个总的专利技术构思，本专利技术还提供了一种高特异性靶向PTS的分子探针的制备方法，包括以下步骤：
[0025]1)向含有前体化合物的EP管中加入0.25M NaOAc水溶液，混匀；
[0026]2)前体溶液转移至反应管中，用0.05M HCl将放射性核素淋洗至反应管中，80～90℃的条件下反应5～10min；
[0027]3)反应体系冷却后使用HPLC纯化，流动相为100％去离子水溶液，收集产物放射峰馏分，并过无菌薄膜得到高特异性靶向PTS的分子探针。
[0028]作为优选，所述步骤1)中分子探针前体的浓度为10～30nM。
[0029]作为优选，所述步骤2)中淋洗放射性同位素至淋洗液放射性活度为30
‑
35mCi。
[0030]基于一个总的专利技术构思，本专利技术还提供了一种高特异性靶向PTS的分子探针在制备肿瘤靶向的PET显像剂中的应用。
[0031]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0032]1、本专利技术提供了一种高特异性靶向PTS的分子探针，在羧基上可以分别结合有多胺结构基团，多胺结构含有1～4组重复多胺单元，通过调整多胺结构的结合位置和多胺结构的结合数量，使得该分子探针能更加精准靶向目标PTS，使得肿瘤标准摄取量得到显著提升，在动物实验中本专利技术的分子探针SUV值相比于现有分子探针提升一倍以上，应用于动物肿瘤PET显像实验中效果突出，能够更加精准显示出肿瘤的位置和大小，对于肿瘤的早期诊断和治疗具有较高应用价值。
[0033]2、本专利技术提供的高特异性靶向PTS的分子探针制备方法简便稳定，条件温和，制得的分子探针纯度大于99％，体外稳定性较好，利于临床推广应用。
附图说明
[0034]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0035]图1为本专利技术实施例1中前体化合物Probe1的质谱图；
[0036]图2为本专利技术实施例2中前体化合物Probe2的质谱图；
[0037]图3为本专利技术实验例1中Probe1分子探针放射化学纯度HPLC图；
[0038]图4为本专利技术实验例1中Probe2分子探针放射化学纯度HPLC图；
[0039]图5为本专利技术实验例2中Probe1分子探针放置5h后的放射化学纯度HPLC图；
[0040]图6为本专利技术实验例2中Probe2分子探针放置5h后的放射化学纯度HPLC图；
[0041]图7为本专利技术实验例3中Probe1分子探针动态显像实验结果图；
[0042]图8为本专利技术实验例4中Probe1、Probe2和常规分子探针对比显像实验结果图。
具体实施方式
[0043]为使本专利技术要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图及具体实施例进行详细描述。
[0044]以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。在不背离本专利技术精神和实质的情况下，对本专利技术方法、步本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高特异性靶向PTS的分子探针，其特征在于，其化学结构式如下式1、式2或式3所示：其中X为可配位的放射性核素；其中A1～A3、B1～B4、C1～C5均选自羟基、多胺结构或者支链带有多胺结构中的一种或多种；所述多胺结构的化学结构式如下式4～式6所示：
所述式4～式6中n为1～4的整数。2.根据权利要求1所述一种高特异性靶向PTS的分子探针，其特征在于，所述支链带有多胺结构的化学结构式如下式7～式9所示：
其中，所述式7～式9中R、R1、R2、R3均为所述多胺结构中的一种。3.根据权利要求1所述一种高特异性靶向PTS的分子探针，其特征在于，所述可配位的放射性核素为
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Ga、
177
Lu、
223
Ra、
225
Ac、
90
Y、
89
Sr、
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Cu中的一种。4.根据权利要求1所述一种高特异性靶向PTS的分子探针，其特征在于，所述分子探针为Probe1或Probe2，其化学结构式分别如式10、式11所...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡硕，尹小琴，周文虎，周明，杨怡，
申请(专利权)人：中南大学湘雅医院，
类型：发明
国别省市：