一种他替瑞林的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种他替瑞林的合成方法，属于药物合成技术领域，解决了现有技术中他替瑞林合成方法中工艺路线复杂，纯度低、杂质多的问题。本发明专利技术的他替瑞林的合成方法，以SM1、SM2为起始物料，先缩合反应形成中间体1，再脱Boc基团反应生成中间体2，而后缩合反应形成中间体3，最后脱Trt基团，得到他替瑞林，本发明专利技术设计科学、方法简单。本发明专利技术创造性地采用SM1、SM2化合物为起始物料，选择性地脱去Boc基团与Trt基团，减少中间体3合成时的反应位点，潜在杂质相对减少，并且中间体3与中间体1的制备采用相同的合成方法，工艺稳定，收率高，杂质少。杂质少。杂质少。

【技术实现步骤摘要】
一种他替瑞林的合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种他替瑞林的合成方法。

技术介绍

[0002]他替瑞林(英文名为Taltirelin)，化学名为((4S)-N-[(2S)-1-[(2S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]-3-(3H-咪唑-4-基)-1-氧代丙-2-基]-1-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂己环-4-甲酰胺，其结构如下所示：
[0003][0004]他替瑞林是一种垂体激素释放兴奋药，由Tanabe Seiyaku(日本)公司研制开发，2000年9月首次在日本上市，是目前临床用于改善脊髓小脑变性患者的运动失调最为有效的药物。他替瑞林(Taltirelin)是世界上第一个批准的口服促甲状腺素释放激素(TRH)，除具有内分泌作用外，还可发挥一定的中枢神经系统(CNS)作用，包括提高运动活性，拮抗利舍平诱导的体温降低，以及拮抗戊巴比妥诱导的睡眠。脊髓小脑共济失调(SCAs)旧称常染色体显性共济失调，是一组以共济失调、辨距不良为主要临床表现的中枢神经系统慢性变性疾病。2000年9月前，促Chemicalbook甲状腺素释放激素(TRH)注射液是唯一用于治疗该类疾病的药物。他替瑞林是TRH的结构修饰改造药物，药理学研究显示本品经由脑TRH受体对CNS产生强而持久的多重作用。
[0005]目前他替瑞林的合成路线报道虽然众多，但大都存在工艺路线复杂，纯度低、杂质多的问题，需要繁复的后续纯化操作，进而影响本品的工艺化进程。因此，提供一种他替瑞林的合成路线，工艺简单，所得成品纯度高，杂质少，成为了本领域技术人员亟待解决问题。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于，针对上述问题，提供一种他替瑞林的合成方法，工艺简单，所得成品纯度高，杂质少。
[0007]本专利技术采用的技术方案如下：
[0008]本专利技术所述的一种他替瑞林的合成方法，以SM1、SM2为起始物料，先缩合反应形成中间体1，再脱Boc基团反应生成中间体2，而后缩合反应形成中间体3，最后脱Trt基团，得到他替瑞林，其合成路线为：
[0009][0010]本专利技术的技术方案中，他替瑞林的合成方法包括以下步骤：
[0011]步骤1.SM1、SM2与缩合剂、有机碱在第一溶剂中缩合反应，生成中间体1；
[0012]步骤2.中间体1与氯化氢有机溶液反应，脱Boc基团，生成中间体2；
[0013]步骤3.SM3与中间体2、缩合剂和有机碱在第二溶剂中缩合反应，生成中间体3，
[0014]步骤4.中间体3与酸反应，脱Trt基团，生成他替瑞林粗品；
[0015]步骤5.他替瑞林粗品经中和反应，生成他替瑞林。
[0016]本专利技术的技术方案中，还包括精制步骤：将步骤5制得的他替瑞林经大孔吸附脂分离、纯化，得到精制后的他替瑞林。
[0017]本专利技术的技术方案中，所述步骤1和步骤2中的缩合剂均包括TBTu、PyBOp，或/和所述步骤1和步骤2中的有机碱均包括NMM、二异丙基乙胺，三乙胺。
[0018]具体地，所述步骤1中，加入的第一溶剂包括二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或几种，优选地，为二氯甲烷；
[0019]或/和所述步骤2中，所述氯化氢有机溶液包括氯化氢丙酮溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液；优选为氯化氢丙酮溶液；所述氯化氢有机溶液中氯化氢的质量百分含量为10-20％；
[0020]或/和所述步骤3中，第二溶剂包括二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或几种，优选地，为二氯甲烷；
[0021]或/和所述步骤4中，所述酸包括三氟乙酸、醋酸。
[0022]本专利技术的技术方案中，所述步骤1中，缩合反应的温度为0～10℃，优选为0～5℃；
[0023]或/和所述步骤2中反应的温度为0～10℃，优选为5～10℃；
[0024]或/和所述步骤3中缩合反应的温度为0～15℃，优选为0～10℃。
[0025]本专利技术的技术方案中，所述步骤4中，将中间体3与酸先于低温条件反应一段时间后，再升温反应一段时间；
[0026]优选地，先于0～15℃搅拌反应0.5～4小时，再升温至15～25℃搅拌反应1～3小时；
[0027]更优选地，先于0～10℃搅拌反应2小时，再升温至15～20℃搅拌反应3小时。
[0028]本专利技术的技术方案中，所述步骤1中，各物料的用量摩尔比为SM1:SM2:有机碱:缩合剂＝1:0.8～1.2:2～2.5:1.8～2.2，优选为1:1.05:2.3:2。
[0029]本专利技术的技术方案中，所述步骤2中，所述氯化氢有机溶液的用量为1～3mL/g中间
体1；优选为2mL/g中间体1。
[0030]本专利技术的技术方案中，所述步骤3中，各物料的用量摩尔比为中间体3:SM3:有机碱:缩合剂＝1:0.8～1.2:2.8～3.5:1.8～2.2；优选为1:1:3.3:2；
[0031]或/和所述步骤4中，所述酸的用量为2～5mL/g中间体3；优选为3mL/g中间体3。
[0032]本专利技术的一些实施例中，所述步骤1中，将SM1、SM2加入第一溶剂溶解后，降温后再加入缩合剂、有机碱；优选降温至0～10℃，更优选为降温至0～5℃。
[0033]本专利技术的一些实施例中，所述步骤1中，于0～10℃缩合反应后，再室温搅拌过夜。
[0034]作为优选，本专利技术的一些实施例中，步骤1中反应结束后，将反应液过滤除去不溶物，滤液经浓缩得到白色泡状物质；或滤液经洗涤、干燥、过滤得到白色泡状物质，即为中间体1。
[0035]进一步地，所述步骤1还包括中间体1的重结晶步骤，具体为：将白色泡状物质中间体1加乙酸乙酯、或/和二氯甲烷溶解，然后滴加入搅拌下的正庚烷、或/和石油醚、或/和正己烷中，析出固体，继续搅拌5-30min，过滤，滤饼洗涤后干燥，得精制后的中间体1。
[0036]本明的一些实施例中，所述步骤2中，将氯化氢有机溶液降温后，在搅拌状态下加入中间体1；优选地，氯化氢有机溶液降温至0～10℃，更优选地，降温至0～5℃；优选地，分次加入中间体1；优选地，在加入中间体1的过程中，控制混合液的温度为0～15℃，更优选地，控制混合液的温度为0～10℃。
[0037]本专利技术的一些实施例中，所述步骤2反应完成后，加入甲醇，搅拌均匀后，再滴加丙酮，过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥，得到中间体2；优选地，控制温度不超过15℃滴加丙酮，而后降温至0～10℃搅拌反应0.5～5小时，再过滤；更优选地，降温至0～5℃搅拌1～2小时再过滤。
[0038]作为本专利技术的一些实施例，所述步骤3中，将SM3加入第二溶剂溶解后，加入中间体2，将混合液的温度降至0～10℃，优选为0～5℃后再加入有机碱；而后放热，再降温至0～10℃，优选为0～5℃后加入缩合剂。
[0039]作为优选，本专利技术的一些实施例中，所述步骤3中缩合反应结束后，将反应液过滤除去不溶物，滤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种他替瑞林的合成方法，其特征在于，以SM1、SM2为起始物料，先缩合反应形成中间体1，再脱Boc基团生成中间体2，而后缩合反应形成中间体3，最后脱Trt基团，得到他替瑞林，其合成路线为：2.根据权利要求1所述的他替瑞林的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1.SM1、SM2与缩合剂、有机碱在第一溶剂中缩合反应，生成中间体1；步骤2.中间体1与氯化氢有机溶液反应，脱Boc基团，生成中间体2；步骤3.SM3与中间体2、缩合剂和有机碱在第二溶剂中缩合反应，生成中间体3，步骤4.中间体3与酸反应，脱Trt基团，生成他替瑞林粗品；步骤5.他替瑞林粗品经中和反应，生成他替瑞林。3.根据权利要求1或2所述的他替瑞林的合成方法，其特征在于，还包括精制步骤：将步骤5制得的他替瑞林经大孔吸附脂分离、纯化，得到精制后的他替瑞林。4.根据权利要求2所述的他替瑞林的合成方法，其特征在于，所述步骤1和步骤2中的缩合剂均包括TBTu、PyBOp；或/和所述步骤1和步骤2中的有机碱均包括NMM、二异丙基乙胺、三乙胺。5.根据权利要求2所述的他替瑞林的合成方法，其特征在于，所述步骤1中，加入的第一溶剂包括二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或几种，优选地，为二氯甲烷；或/和所述步骤2中，所述氯化氢有机溶液包括氯化氢丙酮溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液；优选为氯化氢丙酮溶液；所述氯化氢有机溶液中氯化氢的质量百分含量为10-20％；或/和所述步骤3中，第二溶剂包括二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐小平，吴海龙，陈虎林，阙俐，王莉，王英，邹欣，
申请(专利权)人：成都简则医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：