【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及肿瘤治疗效果预测，特别是一种预测伽马刀治疗垂体神经内分泌肿瘤疗效的模型构建方法。
技术介绍
1、垂体神经内分泌肿瘤(pituitary neuroendocrine tumors，pitnets)是颅内较为常见的肿瘤之一，目前常用的治疗手段包括药物、手术及伽马刀治疗(立体定向放射外科治疗)。其中，伽马刀主要用于手术后残留、药物抵抗、海绵窦区垂体神经内分泌肿瘤的治疗，但少数患者在伽马刀治疗后仍然存在病情进展的几率。
2、现有技术表明，较大的垂体神经内分泌肿瘤、侵袭性垂体神经内分泌肿瘤可能对治疗具有耐药性，细胞核pttg或细胞质p21表达升高的无功能垂体神经内分泌肿瘤患者,更倾向于放射治疗耐受，但上述预测分类仍不够精准，没有精确到转录因子(转录因子即transcription factor，是一群能与基因5`端上有特定序列专一性结合，从而保证目的基因以特定的强度在特定的时间与空间表达的蛋白质分子)水平，缺乏有效的模型用来预判断伽马刀对垂体神经内分泌肿瘤治疗的敏感性，对伽马刀治疗垂体神经内分泌肿瘤的可靠性及有效性无法提供相应的数据支持，不利于患者的病情好转及康复等。
技术实现思路
1、为了克服现有技术中，由于技术限制，无法对于伽马刀治疗垂体神经内分泌肿瘤的疗效进行相对可靠预测的弊端，本专利技术提供了一种在相关步骤共同作用下，使用转录组学测序来探索不同垂体神经内分泌肿瘤组织的内部特征，并在分子水平上确定残留的垂体神经内分泌肿瘤组织是否对伽玛刀治疗敏感性质，为伽马刀
2、本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：
3、预测伽马刀治疗垂体神经内分泌肿瘤疗效的模型构建方法，其特征在于，采用pc机内统计单元、分析单元、评估单元、定义单元、确定单元、验证单元、显示单元、统计分析单元作为模型构建的应用软件，模型构建方法包括如下步骤，s1:经统计单元确定研究队列和参与者；s2：样本采集、制备，并经分析单元进行转录组测序；s3：随访，经评估单元对mr图像进行采集和评估；s4：经定义单元对肿瘤状态和伽马刀治疗耐药性定义；s5：经确定单元确定无监督集群；s6：经验证单元预测模型及训练和验证；s7：经确定单元确定垂体神经内分泌肿瘤微环境及伽马刀治疗耐药可能机制；s8：经显示单元根据转录组学数据，基于emt在垂体神经内分泌肿瘤侵袭和治疗耐药性中的不可忽视的作用，阐明emt途径在治疗垂体神经内分泌肿瘤中的作用；s9：经统计分析单元统计分析，使用多变量cox分析检验风险评分的预测能力。
4、进一步地，所述步骤s1中，研究队列和参与者是接受伽马刀治疗的pitnets患者，患者被随机分配到训练组和验证组。
5、进一步地，所述步骤s2中，具体的，通过手术切除垂体神经内分泌肿瘤后，立即将垂体神经内分泌肿瘤组织收集到rna库中，标记后，将样品储存在液氮中以构建生物库，使用时，从组织样本中提取总rna，在测序之前，使用生物分析仪对提取的rna进行定量和定性分析。
6、进一步地，所述步骤s3中，使用伽马刀对残余肿瘤进行治疗，评估单元对mr图像进行采集和评估后，将随访的影像学数据与伽马刀治疗垂体神经内分泌肿瘤前后获得的数据进行比较。
7、进一步地，所述步骤s4中，具体的，在基线时记录对比增强t1加权图像上横切面、正中矢状面和冠状面的肿瘤直径，计算垂体神经内分泌肿瘤两个最大垂直直径的乘积，用于二维估计，然后计算与基线相比2d变化的比例，以确定肿瘤状态，其中，>20％是进展；-20％至20％是稳定；<-20％，是缩小；稳定和缩小的肿瘤被鉴定为对伽马刀治疗敏感，而肿瘤进展被鉴定为对伽马刀治疗抵抗。
8、进一步地，所述步骤s5中，使用consensusclusterplus 19和具有1-pearson相关距离的聚集性pam聚类进行聚类分析，并对80％的样本重新采样1000次，确定无监督集群，具体的，分析了编码谱系特异性转录因子的基因在集群中的表达水平、编码感兴趣激素的调控基因、编码感兴趣激素的受调控基因。
9、进一步地，所述步骤s6中，具体的，通过单变量cox分析，通过设置似然性、对数秩和wald p值<.05来分析伽马刀抗性相关基因，然后，使用“glmnet”软件包整合pfi、垂体神经内分泌肿瘤状态和基因表达数据，并使用lasso-cox方法进行回归分析，此外，还建立了五重交叉验证，以获得最优模型，将lambda值设置为0.0886，并最终获得使用八个变量基因构建的模型公式为：
10、风险评分＝0.0899×gp1ba+1.106×lrcol1+0.547×ms4a3-0.0283×polr2j2-0.1059×rbks-0.1306×r。
11、进一步地，所述步骤s7中，具体的，根据表达谱计算每个垂体神经内分泌肿瘤样本的基质、免疫评分以及纯度，并评估风险评分与肿瘤纯度之间的相关性，使用基因集变异分析软件包计算基因集中每个样本的富集分数，并预定义基因排名，利用预定义的基因集及基因表达谱来评估不同基因集的富集分数。
12、进一步地，所述步骤s9中，具体的，使用多变量cox分析检验风险评分的预测能力，使用x-tile确定风险评分的截止值，将患者分为低风险组(<1.81)和高风险组(>1.81)，使用kaplan–meier曲线和对数秩分析评估两组之间pfi的差异，使用wilcoxon检验评估了高风险组与低风险组细胞富集评分的意义。
13、本专利技术有益效果是：本专利技术在相关软件单元及相关步骤共同作用下，使用转录组学测序来探索不同垂体神经内分泌肿瘤组织的内部特征，并在分子水平上确定残留的垂体神经内分泌肿瘤组织是否对伽玛刀治疗敏感性质，为伽马刀治疗垂体神经内分泌肿瘤的疗效起到了相对可靠预测效果的预测，为伽马刀有效精准治疗每个不同垂体神经内分泌肿瘤病人起到了有利技术支持。
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1.预测伽马刀治疗垂体神经内分泌肿瘤疗效的模型构建方法，其特征在于，采用PC机内统计单元、分析单元、评估单元、定义单元、确定单元、验证单元、显示单元、统计分析单元作为模型构建的应用软件，模型构建方法包括如下步骤，S1:经统计单元确定研究队列和参与者；S2：样本采集、制备，并经分析单元进行转录组测序；S3：随访，经评估单元对MR图像进行采集和评估；S4：经定义单元对肿瘤状态和伽马刀治疗耐药性定义；S5：经确定单元确定无监督集群；S6：经验证单元预测模型及训练和验证；S7：经确定单元确定垂体神经内分泌肿瘤微环境及伽马刀治疗耐药可能机制；S8：经显示单元根据转录组学数据，基于EMT在垂体神经内分泌肿瘤侵袭和治疗耐药性中的不可忽视的作用，阐明EMT途径在治疗垂体神经内分泌肿瘤中的作用；S9：经统计分析单元统计分析，使用多变量Cox分析检验风险评分的预测能力。
2.根据权利要求1所述的预测伽马刀治疗垂体神经内分泌肿瘤疗效的模型构建方法，其特征在于，步骤S1中，研究队列和参与者是接受伽马刀治疗的PitNETs患者，患者被随机分配到训练组和验证组。
3.根据权利要求1所
4.根据权利要求1所述的预测伽马刀治疗垂体神经内分泌肿瘤疗效的模型构建方法，其特征在于，步骤S3中，评估单元对MR图像进行采集和评估后，将上次随访的影像学数据与伽马刀治疗垂体神经内分泌肿瘤前获得的数据进行比较。
5.根据权利要求1所述的预测伽马刀治疗垂体神经内分泌肿瘤疗效的模型构建方法，其特征在于，步骤S4中，具体的，在基线时记录对比增强T1加权图像上横切面、正中矢状面和冠状面的肿瘤直径，计算垂体神经内分泌肿瘤两个最大垂直直径的乘积，用于二维估计，然后计算与基线相比2D变化的比例，以确定肿瘤状态，其中，>20％是进展；-20％至20％是稳定；<-20％，是缩小；稳定和缩小的肿瘤被鉴定为对伽马刀治疗敏感，而进展肿瘤被鉴定为对伽马刀治疗抵抗。
6.根据权利要求1所述的预测伽马刀治疗垂体神经内分泌肿瘤疗效的模型构建方法，其特征在于，步骤S5中，使用ConsensusClusterPlus 19和具有1-Pearson相关距离的聚集性pam聚类进行聚类分析，并对80％的样本重新采样1000次，确定无监督集群，具体的，分析了编码谱系特异性转录因子的基因在集群中的表达水平、编码感兴趣激素的调控基因、编码感兴趣激素的受调控基因。
7.根据权利要求1所述的预测伽马刀治疗垂体神经内分泌肿瘤疗效的模型构建方法，其特征在于，步骤S6中，具体的，通过单变量Cox分析，通过设置似然性、对数秩和Wald P值<.05来分析伽马刀抗性相关基因，然后，使用“glmnet”软件包整合PFI、垂体神经内分泌肿瘤状态和基因表达数据，并使用lasso-cox方法进行回归分析，此外，还建立了五重交叉验证，以获得最优模型，将lambda值设置为0.0886，并最终获得使用八个变量基因构建的模型公式为：
8.根据权利要求1所述的预测伽马刀治疗垂体神经内分泌肿瘤疗效的模型构建方法，其特征在于，步骤S7中，具体的，根据表达谱计算每个垂体神经内分泌肿瘤样本的基质、免疫评分以及纯度，并评估风险评分与肿瘤纯度之间的相关性，使用基因集变异分析软件包计算基因集中每个样本的富集分数，并预定义基因排名，利用预定义的基因集及基因表达谱来评估不同基因集的富集分数。
9.根据权利要求1所述的预测伽马刀治疗垂体神经内分泌肿瘤疗效的模型构建方法，其特征在于，步骤S9中，具体的，使用多变量Cox分析检验风险评分的预测能力，使用X-tile确定风险评分的截止值，将患者分为低风险组(<1.81)和高风险组(>1.81)，使用Kaplan–Meier曲线和对数秩分析评估两组之间PFI的差异，使用Wilcoxon检验评估了高风险组与低风险组细胞富集评分的意义。
...【技术特征摘要】
1.预测伽马刀治疗垂体神经内分泌肿瘤疗效的模型构建方法，其特征在于，采用pc机内统计单元、分析单元、评估单元、定义单元、确定单元、验证单元、显示单元、统计分析单元作为模型构建的应用软件，模型构建方法包括如下步骤，s1:经统计单元确定研究队列和参与者；s2：样本采集、制备，并经分析单元进行转录组测序；s3：随访，经评估单元对mr图像进行采集和评估；s4：经定义单元对肿瘤状态和伽马刀治疗耐药性定义；s5：经确定单元确定无监督集群；s6：经验证单元预测模型及训练和验证；s7：经确定单元确定垂体神经内分泌肿瘤微环境及伽马刀治疗耐药可能机制；s8：经显示单元根据转录组学数据，基于emt在垂体神经内分泌肿瘤侵袭和治疗耐药性中的不可忽视的作用，阐明emt途径在治疗垂体神经内分泌肿瘤中的作用；s9：经统计分析单元统计分析，使用多变量cox分析检验风险评分的预测能力。
2.根据权利要求1所述的预测伽马刀治疗垂体神经内分泌肿瘤疗效的模型构建方法，其特征在于，步骤s1中，研究队列和参与者是接受伽马刀治疗的pitnets患者，患者被随机分配到训练组和验证组。
3.根据权利要求1所述的预测伽马刀治疗垂体神经内分泌肿瘤疗效的模型构建方法，其特征在于，步骤s2中，具体的，通过手术切除垂体神经内分泌肿瘤后，立即将肿瘤组织收集到rna库中，标记后，将样品储存在液氮中以构建生物库，使用时，从组织样本中提取总rna，在测序之前，使用生物分析仪对提取的rna进行定量和定性分析。
4.根据权利要求1所述的预测伽马刀治疗垂体神经内分泌肿瘤疗效的模型构建方法，其特征在于，步骤s3中，评估单元对mr图像进行采集和评估后，将上次随访的影像学数据与伽马刀治疗垂体神经内分泌肿瘤前获得的数据进行比较。
5.根据权利要求1所述的预测伽马刀治疗垂体神经内分泌肿瘤疗效的模型构建方法，其特征在于，步骤s4中，具体的，在基线时记录对比增强t1加权图像上横切面、正中矢状面和冠状面的肿瘤直径，计算垂体神经内分泌肿瘤两个最大垂直直径的乘积，用于二维估计，然后计算与基线相比2d变化的比例，以确定肿...
【专利技术属性】
技术研发人员：曾瑜，刘方琨，叶文睿，刘志雄，马志明，杨魁，李春涛，李臻琰，冯松山，刘渊渊，
申请(专利权)人：中南大学湘雅医院，
类型：发明
国别省市：
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