抗迁移和侵袭的18β-甘草次酸-HGK,其合成,抗癌转移活性和应用制造技术

本发明专利技术公开了下式的18β

【技术实现步骤摘要】
抗迁移和侵袭的18
β
‑
甘草次酸
‑
HGK,其合成,抗癌转移活性和应用


[0001]本专利技术涉及一种18β
‑
甘草次酸
‑
His
‑
Gly
‑
Lys,涉及它的制备方法，涉及它抑制肿瘤细胞迁移和侵袭的活性，进一步涉及它能抑制癌向肺转移。因而本专利技术涉及它在制备抗癌转移药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。

技术介绍

[0002]甘草次酸是甘草酸在人体内的主要代谢产物。甘草酸是甘草的主要有效成分。甘草次酸含多个手性碳。18位碳原子就是其中之一。如果只改变18位手性碳原子的构型,那么便出现α和β两种差向异构体。97％天然甘草次酸是18β
‑
甘草次酸。虽然18β
‑
甘草次酸具有多种药理活性,但是因为活性低而严重限制了18β
‑
甘草次酸的应用。为克服18β
‑
甘草次酸的这些缺点,业内技术人员对18β
‑
甘草次酸进行了各种化学修饰。不过成效不显著。
[0003]巨噬细胞是穿透肿瘤的最丰富的免疫细胞。肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)可以促进肿瘤细胞粘附,迁移和侵袭,因而对癌转移有重要影响。肿瘤相关的巨噬细胞促进肿瘤细胞粘附,迁移和侵袭的部分机制涉及由癌细胞表达的白细胞介素
‑
1α(IL
‑
1α)能够募集环氧化酶
‑
2(COX2)表达的巨噬细胞。反过来,募集的巨噬细胞又促进肿瘤细胞粘附,迁移和侵袭,进一步推进肿瘤转移进程。这些知识说明,能够进入白细胞介素
‑
1α和环氧化酶
‑
2的活性口袋的化合物应该有能力抑制巨噬细胞募集,因而有能力抑制肿瘤细胞粘附,迁移和侵袭以及有能力抑制癌转移。在分析了白细胞介素
‑
1α和环氧化酶
‑
2的活性口袋的形态之后,以及有能力抑制癌转移。在分析了白细胞介素
‑
1α和环氧化酶
‑
2的活性口袋的形态之后,专利技术人设计了18β
‑
甘草次
‑
His
‑
Gly
‑
Lys。利用分子对接技术，专利技术人将该化合物与白细胞介素
‑
1α及环氧化酶
‑
2对接。发现18β
‑
甘草次酸
‑
His
‑
Gly
‑
Lys可以很好地进入白细胞介素
‑
1α和环氧化酶
‑
2的活性口袋(此处省略分子对接图)。这些理论研究，使专利技术人认识到18β
‑
甘草次酸
‑
His
‑
Gly
‑
Lys可抑制肿瘤细胞粘附，迁移和侵袭,因而可抑制癌转移。根据这种认识，专利技术人完成了后面的实验研究。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了具有下式结构的新化合物18β
‑
甘草次酸
‑
His
‑
Gly
‑
Lys。
[0005][0006]本专利技术的第二个内容是提供上式结构的18β
‑
甘草次酸
‑
His
‑
Gly
‑
Lys的制备方法，该方法包括；
[0007]1)采用二环己基碳二亚胺为缩合剂，1
‑
羟基苯并三氮唑为催化剂液相合成His
‑
Gly
‑
Lys(Z)
‑
OBzl；
[0008]2)采用二环己基碳二亚胺为缩合剂，1
‑
羟基苯并三氮唑为催化剂将His
‑
Gly
‑
Lys(Z)
‑
OBzl与18β
‑
甘草次酸缩合，制备18β
‑
甘草次酸
‑
His
‑
Gly
‑
Lys(Z)
‑
OBzl；
[0009]3)将18β
‑
甘草次酸
‑
His
‑
Gly
‑
Lys(Z)
‑
OBzl脱保护基，制备18β
‑
甘草次酸
‑
His
‑
Gly
‑
Lys。
[0010]本专利技术的第三个内容是评价上式结构的18β
‑
甘草次酸
‑
His
‑
Gly
‑
Lys抑制肿瘤细胞迁移和侵袭的活性。
[0011]本专利技术的第四个内容是评价上式结构的18β
‑
甘草次酸
‑
His
‑
Gly
‑
Lys抑制癌向肺转移的活性。
附图说明
[0012]图1.18β
‑
甘草次酸
‑
His
‑
Gly
‑
Lys的合成路线.图中：(i)二环己基碳二亚胺,1
‑
羟基苯并三氮唑,无水四氢呋喃；(ii)氯化氢的乙酸乙酯溶液(4N)；(iii)二环己基碳二亚胺,1
‑
羟基苯并三氮唑,无水四氢呋喃；(iv)氯化氢的乙酸乙酯溶液(4N)；(v)二环己基碳二亚胺,1
‑
羟基苯并三氮唑,无水四氢呋喃；(vi)甲醇，钯碳，氢气。
具体实施方式
[0013]为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。
[0014]实施例1制备Boc
‑
Gly
‑
Lys(Z)
‑
OBzl
[0015]将0.96g(5.5mmol)Boc
‑
Gly，1.36g(6.6mmol)二环己基碳二亚胺和0.89g(6.6mmol)1
‑
羟基苯并三氮唑于50mL无水四氢呋喃中，冰浴下搅拌30分钟。之后，再向反应液中加入1.85g(5mmol)Lys(Z)
‑
OBzl。反应混合物用N
‑
甲基吗啉调节pH9。室温搅拌12小时，TLC(二氯甲烷/甲醇，15/1)显示Lys(Z)
‑
OBzl消失。停止反应,滤除二环己基脲,滤液减压浓缩。残留物用60mL乙酸乙酯溶解,溶液再过滤除二环己基脲。滤液依次用5％NaHCO3水溶液洗(30mL
×
3),饱和NaCl水溶液洗(30mL
×
3),5％KHSO4水溶液洗(30mL
×
3),饱和NaCl水溶液洗(30mL
×
3),5％N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有下式结构的18β
‑
甘草次酸
‑
His
‑
Gly
‑
Lys,2.权利要求1所述结构的18β
‑
甘草次酸
‑
His
‑
Gly
‑
Lys的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：2.1采用二环己基碳二亚胺为缩合剂，1
‑
羟基苯并三氮唑为催化剂液相合成His
‑
Gly
‑
Lys(Z)
‑
OBzl；2.2采用二环己基碳二亚胺为缩合剂，1
‑
羟基苯并三氮唑为催化剂将His
‑
Gly
‑
Lys(Z)
‑
OBzl与18β
‑
甘草次酸缩合，制备18β
‑
甘草次酸
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，张筱宜，郑佳莹，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：