黑色素瘤治疗制造技术

两种治疗药物寡肽P5和P14已证明在体外对多个黑色素瘤细胞系具有选择性细胞毒性。这些寡肽为所有类型的致病性黑素细胞和黑色素瘤阶段提供了有效的治疗，并为所有有患皮肤癌高风险的个体提供一种经济有效的预防药物。此外，这些寡肽可以配制成防晒霜以作为预防高危人群可能发生的任何癌前病变或发育不良痣的预防药物。预防药物。预防药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】黑色素瘤治疗
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求优先于2020年2月13日提交的美国专利申请62/976,255，该申请通过引用与本申请中引用的所有其他引用合并。


[0003]本专利技术涉及黑色素瘤的治疗。

技术介绍

[0004]恶性黑色素瘤(MM)的发病率在世界范围内以惊人的速度增长，从而在美国造成重大的公共卫生问题。2019年，预计将诊断出96480例新的黑色素瘤病例。美国癌症协会估计，2019年黑色素瘤将导致7230人死亡。
[0005]仅在美国，2019年黑色素瘤发病率和死亡率的直接成本估计就超过81亿美元。这还不包括对家庭成员的不可估量的心理社会影响，以及由于黑色素瘤能够折磨年轻人而导致的整体生产力损失。由于手术是黑色素瘤的主要治疗选择，对患者的心理社会影响是不可估量的。暴露于太阳紫外线辐射、皮肤白皙、发育不良痣综合征以及黑色素瘤的个人或家族史是黑色素瘤发展的主要风险因素。迄今为止，除了建议避免阳光照射、使用SPF为15或更高的防晒霜以及定期检查任何皮肤异常外，没有为高危人群提供治疗。
[0006]与大多数情况下通过手术治疗的非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)的高效治疗方案相比，黑色素瘤的治疗效果完全取决于对浅表肿瘤的早期识别，这突出了在我们对恶性肿瘤和肿瘤发生的分子行为的日益增长的知识和理解的启发下，采用更好的策略和更有效的治疗方法的基本重要性。
[0007]因此，需要改进黑色素瘤的治疗方法。

技术实现思路

[0008]两种治疗药物寡肽P5和P14已证明在体外对多个黑色素瘤细胞系具有选择性细胞毒性。这些寡肽为所有类型的致病性黑素细胞和黑色素瘤阶段提供了有效的治疗，并为所有有患皮肤癌高风险的个体提供一种经济有效的预防药物。此外，这些寡肽可以配制成防晒霜以作为预防高危人群可能发生的任何癌前病变或发育不良痣的预防药物。
[0009]考虑到以下详细描述和附图，本专利技术的其他目的、特征和优点将变得显而易见，在附图中，相同的附图标记表示整个附图中的相同特征。
附图说明
[0010]图1显示了寡肽P5、P14和P15。
[0011]图2显示了在使用MTT细胞增殖和活力测定孵育72小时后，寡肽相对于阳性对照HQ的细胞毒性作用。
[0012]图3显示了对人黑色素瘤细胞的细胞毒性作用。
[0013]图4
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9显示了P5、P14和HQ对小鼠和人黑色素瘤细胞的细胞毒性作用。
[0014]图10
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12显示了与HQ对健康正常皮肤细胞(如图10中的表皮角质形成细胞、图11中的黑素细胞和图12中的成纤维细胞)的滥杀滥伤毒性相比，P5和P14的选择性细胞毒性。
具体实施方式
[0015]简介
[0016]恶性黑色素瘤(MM)的发病率在世界范围内以惊人的速度增长，在美国造成重大的公共卫生问题。2019年，预计将诊断出96480例新的黑色素瘤病例。美国癌症协会估计，2019年黑色素瘤将导致7230人死亡。仅在美国，黑色素瘤发病率和死亡率的直接成本估计在2019年就将超过80亿美元。这还不包括对家庭成员以及应对手术不确定性和焦虑的患者的不可估量的心理社会影响，在大多数情况下，主要的治疗选择。此外，考虑到黑色素瘤折磨年轻人的能力，生产力会大幅下降。黑色素瘤起源于黑素细胞，最常见于皮肤。暴露于紫外线辐射(UVR)似乎通过许多机制成为黑色素瘤的最大诱导剂，包括抑制皮肤免疫系统、诱导黑素细胞分裂、自由基产生和黑素细胞DNA损伤。
[0017]有晒伤史的人患黑色素瘤的风险是没有晒伤史人的两倍。此外，晒伤发生的年龄似乎很重要，儿童期晒伤的风险最高。着色性干皮病(一种遗传性疾病，其特征是DNA修复机制缺陷和对紫外线辐射损伤的相应超敏反应)患者患黑色素瘤的风险显著较高，尤其是在阳光照射的皮肤中。其他非太阳紫外线辐射源，如晒黑床和日光灯，与皮肤黑色素瘤风险增加有关。
[0018]在大约25％的病例中，黑色素瘤与先前存在的痣同时发生。患11
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25痣的人的风险大约高出1.5倍(相比之下，小于或等于10痣)，每增加25痣，风险就会增加一倍。与大多数情况下通过手术治愈的非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)的高效治疗方案相比，黑色素瘤的治疗效果取决于对浅表肿瘤的早期识别，突出了早期发现的重要性，并需要更有效的治疗方案。
[0019]在过去十年中，对丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径及其在癌症发展中的意义的认识不断提高，导致人们试图针对突变形式的致癌激酶，如B
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RAF、细胞外信号调节激酶(ERK)和MAPK/ERK激酶(MEK)。B
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RAF是RAF激酶家族的成员，在MAPK/ERK信号通路中起作用，负责调节细胞增殖、分化和存活。在三种RAF激酶(A
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RAF、B
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RAF和C
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RAF)中，只有B
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RAF在各种癌症中经常发生突变。一个单碱基错义替换(1799位核苷酸的T变为A)，将外显子15的密码子600(V600E)处的缬氨酸变为谷氨酸，占黑色素瘤中所有BRAF突变的90％。这种突变的结果是激酶活性比野生型增加500倍，导致ERK信号的组成性上调，随后出现不受调控的细胞生长、细胞转化和最终的肿瘤发生。
[0020]迄今为止，除了建议避免阳光照射、使用SPF为15或更高的防晒霜和定期检查外，没有为高危人群提供任何预防性治疗。为了满足这一迫切而未得到满足的医疗需求，我们使用电子分子模拟筛选了一系列对激酶B
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RAFV600E和C
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RAF具有高亲和力的新型寡肽，并将其与已知的激酶抑制剂索拉非尼和PLX4032进行了比较。
[0021]在此，我们描述了两种寡肽P5和P14的鉴定，它们已被证明在体外对多个黑色素瘤细胞系具有选择性细胞毒性。我们的最终目标将是为所有阶段的黑色素瘤提供有效的治疗，并为所有有患皮肤癌高风险的个体提供经济有效的预防药物。此外，这些寡肽可以配制成防晒霜以作为预防高危人群可能发生的任何癌前病变或发育不良痣的预防药物。
[0022]材料和方法
[0023]寡肽P5、P14和P15(图1)由Bio Basic,Inc.(加拿大安大略省)使用固相FMOC化学合成。
[0024][0025]氢醌购自Sigma
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Aldrich(St.Louis,MO)。
[0026]BRAFV600E和CRAF抑制剂的分子模拟
[0027]从PDB获得野生型B
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RAF(PDB ID:1UWH，链A)、突变B
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RAFV600E(PDB ID:3C4D，链A)和C
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RAF(PDB ID:3LB7，链A)的酶3
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D X射线晶体学结构，并使用AutoDock版本4.2.2.1和AutoDock Vina版本1.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种通过诱导包括突变黑素细胞、癌前黑素细胞和黑色素瘤细胞的致病性黑素细胞的细胞毒性来治疗受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含有效量的一种或多种寡肽的组合物，其中所述一种或几种寡肽由下列组成：2.权利要求1所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：伊斯盖普治疗公司，
类型：发明
国别省市：