通过结构修饰、化学增强和微针增强新型肽的皮肤渗透制造技术

色素沉着过度是常见的皮肤病，具有严重的社会心理后果。十肽

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过结构修饰、化学增强和微针增强新型肽的皮肤渗透
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本非临时专利申请要求于2020年10月20日提交的美国专利申请63/094,242的优先权，该申请与本申请中引用的所有其他参考文献一起通过引用并入。
[0003]序列表
[0004]无


[0005]本专利技术涉及新型生物制剂领域。

技术实现思路

[0006]色素沉着过度是具有严重社会心理后果的常见皮肤病的例子。十肽
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12(decapeptide
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12)是一种新合成的肽，已被发现在减少黑色素含量方面比对苯二酚更安全，在每天两次治疗16周后，功效高达50％以上。然而，由于其亲水性和大分子量，该肽的经皮渗透有限。因此，十肽
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12通过添加棕榈酸酯链进行修饰，试图克服这一限制。我们还测试了化学渗透增强剂和微针通过皮肤输送两种肽的效果。使用体外皮肤渗透模型发现增强的人体皮肤渗透。此外，我们检查了不同配方的肽保留。我们的数据显示微针贴片中的棕榈肽是最有效的。
[0007]色素沉着过度和黄褐斑只是可以治疗的病症的两个例子。可以治疗的其他病症包括：神经病学、皮肤病学、肿瘤学、免疫学等。该肽可以治疗内部和皮肤状况，而不仅仅是黄褐斑或色素沉着过度。这种肽具有抗炎和抗衰老功能，影响身体的每个系统和身体的每个器官。因此，这种肽可以涵盖影响身体及其器官和系统的所有病症。
[0008]下面提到的器官和系统有两种方法。进一步的抗衰老不需要治疗被认为是疾病或异常的东西。我们也能够对待一些正常的人想要做得更好或改进的东西。
[0009]有包括外皮系统、骨骼系统、肌肉系统、淋巴系统、呼吸系统、消化系统、神经系统、内分泌系统、心血管系统、泌尿系统、生殖系统在内的十一个器官系统，该肽可以治疗这些系统或治疗这些系统的病症。
[0010]有十四种疾病系统，包括：肌肉骨骼系统；特殊感觉器官(光学)；听觉；传染病、免疫紊乱和营养缺乏症；呼吸系统；心血管系统；消化系统；泌尿生殖系统；血液和淋巴系统；皮肤；内分泌系统；神经系统疾病；精神障碍，以及牙齿和口腔状况。该肽可用于治疗这些疾病和系统。
[0011]在考虑以下详细描述和附图后，本专利技术的其他目的、特征和优点将变得显而易见，在附图中，相同的参考标号代表相同的特征。
附图说明
[0012]图1a和图1b显示了肽的结构。两种肽的分子结构：天然肽(1a)及其类似物棕榈肽(1b)。棕榈肽的N端被棕榈酰化，C端被修饰为酰胺，6位酪氨酸由L
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变为D
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。
[0013]图2显示了肽的合成流程。
[0014]图3a和图3b显示了两种肽在PG中的三种增强剂中的溶解度。第1组：天然肽；第2组：天然肽+增强剂1；第3组：天然肽+增强剂2；第4组：天然肽+增强剂3；第5组：Palm
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D
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ISO
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Amid；第6组：Palm
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D
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Amid+增强剂1；第7组：Palm
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D
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Amid+增强剂2；第8组：Palm
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D
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ISO
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Amid+增强剂3。两种不同肽在不同药物递送系统中24小时内的累积渗透曲线。MN贴片中的天然肽和PG中的棕榈肽、含5％(重量/体积)油酸的PG、含5％(重量/体积)樟脑的PG、含5％(重量/体积)薄荷醇的PG和MN贴片：量(a)和百分比(b)。MN＝微针，PG＝丙二醇。
[0015]图4a和图4b以量(4a)和百分比(4b)显示了PG中三种增强剂中的两种肽在24小时内的累积皮肤渗透。
[0016]图5a和图5b以量(a)和百分比(b)显示了24小时后渗透皮肤的肽的累积量。
[0017]图6a和图6b以量(6a)和百分比(6b)显示了两种肽在24小时后的皮肤保留情况。未检测到MN贴片中天然肽的保留，以及5％(重量/体积)樟脑/薄荷醇中棕榈肽的保留。
具体实施方式
[0018]黑色素是黑色素生成的最终产物，在吸收细胞质内产生的自由基、保护宿主免受各种类型的电离辐射以及决定人体皮肤、头发和眼睛的颜色方面起着至关重要的作用。然而，黑色素的过量产生会导致皮肤色素沉着过度，这是一种常见且不会危及生命的疾病。黄褐斑是一种色素沉着过度的形式，会导致皮肤出现棕色或灰色斑块，主要发生在面部区域。对苯二酚和维甲酸与局部皮质类固醇相结合，是治疗黄褐斑和色素沉着过度的成熟治疗剂。Hantash和他的团队报告了一种新型专有合成肽，即十肽
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12，与对苯二酚相比，它对蘑菇和人类酪氨酸酶的竞争性抑制作用更强。对人类的其他研究证明了Lumixyl(TM)的治疗效果，Lumixyl(TM)是一种含有十肽
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12的局部制剂，用于治疗黄褐斑。
[0019]虽然十肽
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12可以减少黑色素的产生，对治疗黄褐斑有很好的疗效，但十肽
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12的渗透特性仍不清楚。如图1a所示，十肽
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12是一种具有多个氨基和羟基的极性分子，这可能会阻碍其通过亲脂性角质层(SC)的透皮吸收。为此，有多种选项可供选择，例如分子修饰、使用化学渗透增强剂(CPE)或微针(MN)。
[0020]对于分子修饰，许多研究集中在提高用于口服、肺部和鼻腔给药的肽的生物稳定性和生物利用度。由于SC屏障的亲脂性，以两性离子形式存在的肽只能最低限度地渗透皮肤。为此，通过增加其亲脂性对肽进行分子修饰可以增强其皮肤渗透性。在之前的一项研究中，我们已经表明，可以通过修改六肽的结构以使其更具亲脂性来实现增强的皮肤渗透。
[0021]化学物质可以与SC内的细胞间脂质相互作用，以增强药物通过皮肤的渗透。许多CPE，例如亚砜、脂肪酸和萜烯，在促进药物通过皮肤的渗透方面发挥着重要作用。据报道，CPE的亲脂性与其增强作用成正比。
[0022]除化学增强外，还有物理方法，例如电穿孔、离子电渗疗法、金刚石微晶换肤术、激光辐射和超声波。但成本高等缺点限制了其应用。最近，MN已成为增强各种生物分子(包括寡核苷酸、肽、蛋白质和疫苗)皮肤渗透的强大工具。MN可以应用于皮肤表面，以创建一系列微观通道，生物分子可以通过这些通道到达真皮。此前，我们报道了微针在利多卡因、铜肽和核酸透皮递送中的应用。
[0023]在这项研究中，我们使用CPE和MN两者研究了具有更高亲脂性的十肽
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12(天然肽，
图1a)及其类似物(棕榈肽，图1b)皮肤渗透性，以及它们通过皮肤渗透的能力。丙二醇(PG)是一种广泛使用的CPE，与其他增强剂一起使用时具有协同作用。油酸、樟脑和薄荷醇可以增加药物通过皮肤的渗透。使用人类尸体皮肤样本确定了不同肽递送系统的功效。
[0024]表1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.通过执行细胞渗透来治疗受试者的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用包含有效量的一种或多种肽的组合物，其中所述一种或多种肽包括：(a)(a)2.根据权利要求1所述的方法，其中所述细胞是哺乳动物细胞。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述哺乳动物细胞是皮肤细胞。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述皮肤细胞是黑色素细胞。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用是通过微针进行的。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用是通过化学渗透增强剂进行的。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述化学渗透增强剂包括丙二醇、油酸、樟脑和薄荷醇中的至少一种。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述一种或多种肽以约5％(重量/体积)的浓度与薄荷醇一起存在。9.根据权利要求1所述的方法，其中：所述一种或多种肽由以下组成：(a)并且所述施用是通过微针进行的。10.根据权利要求1所述的方法，其中：一种或多种肽由以下组成：
并且所述施用是通过化学渗透增强剂进行的。11.肽，由以下组成：12.用于治疗患有病症的受试者的治疗剂，其包含有效量的一种或多种肽，其中所述一种或多种肽包括：(a)(a)13.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：伊斯盖普治疗公司，
类型：发明
国别省市：