新型氘代苯并噻唑类化合物、其制备方法、组合物及应用技术

本发明专利技术公开了一种如式I所示的新型氘代苯并噻唑类化合物，或其药学上可接受的盐、异构体或前药。还公开了上述氘代化合物的制备方法、组合物及应用。该类化合物作为3CL蛋白酶抑制剂，在病毒抑制活性相当的基础上，实现了更优的药动学性质和治疗效果，成药性更好。如式I如下所示：如下所示：如下所示：

【技术实现步骤摘要】
新型氘代苯并噻唑类化合物、其制备方法、组合物及应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体地，涉及新型氘代苯并噻唑类化合物、其制备方法、组合物及应用，上述药物组合物用于制备治疗和预防病毒感染的药物。

技术介绍

[0002]人体内的冠状病毒最早于1960年代在英国被分离出来，病毒因其表面皇冠状的突起物而得名。它可能与人、猪、猫、狗、鼠和鸡的呼吸系统感染相关。SARS病毒属于套式病毒目、冠状病毒科、冠状病毒属，为β属B亚群冠状病毒。病毒粒子多呈圆形，有囊膜，外周有冠状排列的纤突,分布于细胞浆中，呈圆形，病毒直径在80～120nm之间。SARS是一种起病急、传播快、病死率高的传染病，被传染的病人多数都与患者直接或间接接触，或生活在流行区内。MERS病毒是一种β属C亚群冠状病毒，全名为中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus，简称MERS
‑
CoV)，感染后引发中东呼吸综合征(Middle East Respiratory Syndrome，简称MERS)。MERS
‑
CoV最早于2012年9月在沙特被发现，早期因与SARS临床症状相似得名“类SARS病毒”，也成为第6种已知的人类冠状病毒，也是过去10年内被分离出来的第3种。新型冠状病毒是以前从未在人体中发现的冠状病毒新毒株，2019年首次被发现并报道，至今仍然在全球多个国家流行肆虐，并在很多国家区域并未得到很好的控制。
[0003]人感染了冠状病毒后常见体征有呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等。在较严重病例中，感染可导致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至死亡。对于新型冠状病毒所致疾病没有特异治疗方法。
[0004]Sho Konno等人报告发现了三肽型3CL蛋白酶抑制剂具有抗SARS
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CoV病毒活性，Bioorg.Med.Chem.2013,21,412
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424；同年在Eur.J.Med.Chem.2013,68,372
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384报道了系列二肽型同靶点化合物作为3CL蛋白酶抑制剂对SARS
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CoV的抑制效果。
[0005]2021年，Sho Konno等人系统研究了带亲电弹头的二肽候选化合物YH
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53作为SARS
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CoV
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2抑制剂的临床前成药性和有效性，并顺利进入临床II
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III期研究。但该药物在大鼠中口服绝对生物利用度较低，仅有3.55％，原因为该分子结构P1
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P2中酰胺键由于首过效应在体内发生水解代谢。该药物的临床药动学性质和代谢安全性有待改进。
[0006]因此，本领域仍需要开发具有更好抑制活性或药代动力学性质的新型3CL蛋白酶抑制剂类化合物，本专利技术设计、公开了新型氘代苯并噻唑类化合物，在病毒抑制活性相当的基础上，实现了比YH
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53更优的药动学性质和治疗效果，成药性更好。同时公开了其制备方法、药物组合物和应用，可实现该药物的生产放大，且质量可控，具有较好的临床价值。
[0007]公开内容
[0008]本专利技术涉及新型氘代苯并噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。
[0009]在某些实施方案中，本专利技术涉及具有式I的化合物，
[0010][0011]或其药学上可接受的盐、异构体或前药。
[0012]其中R1～R
14
为“氢”同位素(包括同位素“氕”和“氘”)的组合。
[0013]上述的化合物，其特征在于，R1～R3中至少2个是氘；R9～R
14
均为氘；R4～R5均为氘；R6～R8中至少2个是氘。
[0014]本专利技术公开了氘代苯并噻唑类化合物的制备方法，其包括下列步骤：
[0015][0016](1)碱性条件下，通式化合物I
‑
1经Boc保护后与甲氧基甲胺盐酸盐在缩合剂作用下缩合反应得到Weinreb酰胺I
‑
3；
[0017](2)无水无氧条件下，2
‑
溴苯并噻唑经锂卤交换得金属试剂后与中间体I
‑
3进行亲核加成消除反应，制备通式化合物I
‑
4，酸性条件下，脱保护后得到中间体I
‑
5；
[0018](3)在有机溶剂中，通式化合物I
‑
6与通式化合物I
‑
7进行缩合反应，在碱性条件下水解，制得通式中间体I
‑
9；
[0019](4)在有机溶剂中，在缩合剂作用下，通式中间体I
‑
9与通式化合物I
‑
5进行缩合反应，制得通式I的氘代苯并噻唑环类化合物。
[0020]本专利技术公开了一种药物组合物，其特征在于，它含有药学上可接受载体和式I所述化合物，或其药学上可接受的盐。
[0021]本专利技术公开了一种药物组合物，其特征在于，它包含另外的治疗药物，所述的另外的治疗药物为抗病毒药物。
[0022]本专利技术公开了上述药物组合物的用途，其特征在于，用于制备抑制3CL蛋白酶的药物组合物。
[0023]本专利技术公开了上述药物组合物的用途，其特征在于，所述的药物组合物用于制备治疗和预防病毒感染的药物。
[0024]本专利技术公开了上述药物组合物的用途，其中所述病毒感染是人冠状病毒、新冠病毒(SARS
‑
CoV
‑
2)、SARS冠状病毒和MERS冠状病毒。
[0025]在各个不同的实施方案中，所述化合物具有以下表1中所示的结构之一。
[0026]表1代表性化合物
[0027][0028][0029][0030][0031][0032]在某些实施方案中，本专利技术考虑了包含药学上可接受的赋形剂和本文公开的化合物的药物组合物。在某些实施方案中，药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂或含水缓冲剂，例如盐水或磷酸盐缓冲剂的形式。
[0033]在某些实施方案中，公开的药物组合物可包含本文公开的化合物和推进剂。在某些实施方案中，推进剂是气溶胶化推进剂，例如压缩空气、乙醇、氮气、二氧化碳、一氧化二氮、氢氟烷烃(HFA)、1,1,1,2
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四氟乙烷、l,1,l,2,3,3,3
‑
七氟丙烷或其组合。
[0034]在某些实施方案中，本专利技术考虑了包含本文所述的化合物或药物组合物的加压容器或非加压容器。在某些实施方案中，容器是手动泵喷雾器、吸入器、计量吸入器、干粉吸入器、喷雾器、振动筛网喷雾器、喷射喷雾器或超声波喷雾器。
[0035]在某些实施方案中，化合物或药物组合物口服施用、静脉内施用或通过肺部，即肺部施用。
[0036]在某些实施方案中，本专利技术涉及本文所述的化合物在制备用于治疗或预防病毒感染的药物中的用途，所述病毒感染例如为人冠状病毒、新本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的氘代苯并噻唑类化合物，或其药学上可接受的盐、异构体或前药：其中：R1～R3各自独立地为氢或氘；R9～R
14
各自独立地为氢或氘；R4各自独立地为氢或氘；R5各自独立地为氢或氘；R6～R8各自独立地为氢或氘；附加条件是R1～R
14
中至少一个是氘。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1～R3中至少2个是氘。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R9～R
14
均为氘。4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4～R5均为氘。5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6～R8中至少2个是氘。6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：上可接受的盐：
7.一种权利要求1
‑
6任一项所述的化合物A的制备方法，其包括下列步骤：(1)碱性条件下，通式化合物I
‑
1经Boc保护后与甲氧基甲胺盐酸盐在缩合剂作用下缩合反应得到Weinreb酰胺I
‑
3；(2)无水无氧条件下，2
‑
溴苯并噻唑经锂卤交换得金属试剂后与中间体I
‑
3进行亲核加成消除反应，制备通式化合物I
...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄才古，曾维霖，孙辉，
申请(专利权)人：广州谷森制药有限公司，
类型：发明
国别省市：