一种具有抗癌活性的二肽化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种具有抗癌活性的二肽化合物及其制备方法，所述二肽化合物为式I所示的化合物，该化合物具有抗癌活性，特别是对肺癌、结肠癌、子宫颈癌和/或肝癌等癌种显示明显的抗癌活性。抗癌活性。

【技术实现步骤摘要】
一种具有抗癌活性的二肽化合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种具有抗癌活性的二肽化合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]微生物产生的次级代谢物是新药发现的重要来源。从一种罕见粘细菌nannocyctis sp.的两个不同菌株st201196和mb1016的发酵培养液，Mark Bronstrup和Dominic Hoepfner等在2015年报道了nannocystin类天然产物的分离、鉴定(angew.chem.int.ed.2015,54,10145
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10148；
[0003]angew.chem.int.ed.2015,54,10149
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10154)，其主要代表性化合物为nannocystin A，而nannocystin A的结构通过核磁共振(NMR)技术、分子动力学计算、化学降解和X
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射线晶体学确定了该分子的绝对立体构型。nannocystin类天然产物该具有21元大环结构，其骨架由聚酮和三肽两个片段首尾相接组成，是聚合酮酶
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非核糖体多肽合成酶(PKS
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NRPS)催化形成的杂合型化合物。nannocystin类天然产物表现出广泛而优异的癌细胞增殖抑制活性(其ic50值范围在0.5μm～5nm之间)，其中nannocystin A对MDA
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MB231、MDA
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A1、PBL、HCT116、P30及HL60细胞的具有很好的抗癌活性，ic50值均在较低纳摩尔浓度级别，特别是对耐药乳腺癌细胞mda
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a1。该分子对于普通人乳腺癌细胞mda
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mb231和耐药乳腺癌细胞mda
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a1ic50的ic50为12nm，而多西他赛(docetaxel)对于mda
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a1的抑制效果不佳(ic50＝570nm)。，Dominic Hoepfner博士等对nannocystin A进行生物学研究后认为真核生物翻译延长因子Ια(eEFΙα)是其作用靶点。eEFΙα靶标与其他常见抗癌药物紫杉醇，顺铂的靶标不同。但是，由于nannocystin类天然产物的来源比较有限，通过分离提取很难获得足够量的化合物以供后续药理和毒理的研究。加上合成难度大，生产成本高，且不易获得。因此，对该分子进行简化，探索其进一步成药的可能性很有必要。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的提供了一种具有抗癌活性的二肽化合物，该化合物为式I化合物。
[0005]本专利技术的一种式I所示的化合物或药学上可接受的盐，
[0006][0007]式中，
[0008]R1为H或任选的被C1‑
C4烷基取代的NHMe或者NH2基，
[0009]R2中为H，C1‑
C6直链或支链烷基，或者芳基，
[0010]或者，R1与R2可以构成一个碳环基团，含有5
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6个环成员，其中至多两个可以任选地被独立选自氧和氮的杂原子代替，优选为一个任选地被氮的杂原子代替。所述碳环基团优选为芳环基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基环烷基或芳基杂环烷基，优选的，所述芳基为苯基，所述杂芳基为吡唑或吡啶，所述杂环烷基为哌啶基或吡咯基，所述芳基杂环烷基为苯并哌啶。
[0011]优选的，上述本专利技术的式I化合物，所述R1与R2构成的芳环为苯基或被C1‑
C4烷基取代的苯基、所述R1与R2围成的杂环为吡啶、哌啶、苯并哌啶或
[0012]优选的，上述本专利技术的式I化合物，所述C1‑
C4烷基为甲基、乙基、甲基乙基、甲基丙基、异丙基或异丁基。
[0013]更优选的，上述本专利技术的式I化合物，选自下列化合物或其药学上可接受的盐：
[0014][0015][0016]本专利技术还提供了一种制备式I所示化合物的方法，包含以下步骤：
[0017]1)将式II化合物(即实施例中的2.1化合物)与式III化合物或其酰氯化物反应制得式式IV化合物；
[0018]2)将IV化合物与式V化合物制得式VI化合物；
[0019]3)将式V化合物与硅乙烷反应得到式I化合物；
[0020][0021]式中，R1和R2中的定义与权利要求1相同。
[0022]上述反应式中，式III化合物，具体可为实施例2
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10中的2
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2、3
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1、4
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1、5
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1、6
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1、7
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1、8
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1、9
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1、10
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1所示的化合物或其酰氯化物。
[0023]所述酰氯化物为：
[0024][0025]上述本专利技术的方法，当R1为NH2或取代氨基时，进一步包含氨基保护和脱去保护的步骤，所述氨基保护，其保护基为叔丁氧羰基(BOC)或苄氧羰基(CBz)。
[0026]另一方面，本专利技术提供一种药物组合物，含有式I所示化合物或药学上可接受的盐或式2
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9所示化合物或其药用盐和药用辅料。所述组合物制剂形式是口服固体制剂、如片剂、胶囊、软胶囊等，也可以是注射剂，如注射液、粉针剂等。所述辅料为本领域常用药用辅料，通常有填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。
[0027]本专利技术化合物能够被配制成多种口服与肠胃外剂型给药，包括透皮和直肠给药。将为本领域技术人员所认可的是，下列剂型可以包含式I化合物或对应的式I化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0028]本专利技术还包含药物制剂，包含治疗有效量的式I化合物或其药用盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所述药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制备物包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以充当稀释剂、矫味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。
[0029]在粉剂中，载体是微细粉碎的固体，例如滑石或淀粉，它是与微细粉碎的活性组分的混合物。在片剂中，将活性组分与具有必要粘合性质的载体按适合比例混合，再压制成所需的形状和大小。
[0030]本专利技术制剂优选地含有约5％至约80％或以上的活性化合物。适合的载体包括碳
酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。优选的口用剂型是胶囊剂，它包括活性化合物与作为载体提供胶囊的包封材料的制剂，其中活性组分有或没有其它载体被一种载体围绕，从而与之缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。可以使用片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂作为适合于口服给药的固体剂型。
[0031]液体形式制备物包括溶液、混悬液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。就肠胃外注射而言，可以将液体制备物配制成在聚乙二醇水溶液、等渗盐水、5％含水葡萄糖等中的溶液。适合于口用的水本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物，式中，R1为H或任选的被C1‑
C4烷基取代的NHMe或者NH2基，R2中为H，C1‑
C6直链或支链烷基，或者芳基，或者，R1与R2构成碳环基团，独立选自芳环基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基环烷基和芳基杂环烷基。2.如权利要求1所述的式I化合物，所述碳环基团为苯基、吡唑、吡啶、哌啶基、吡咯基、苯并哌啶或3.如权利要求1所述的式I化合物，所述C1‑
C4的烷基为甲基或乙基。4.如权利要求1所述的式I化合物，所述C1‑
C6的烷基为甲基、乙基、甲基乙基、甲基丙基、异丙基或异丁基。5.如权利要求1所述的式I化合物，选自下列化合物：5.如权利要求1所述的式I化合物，选自下列化合物：6.一种制备权利要求1
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5任一所述化合物的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘波，刘荣，夏梦伟，蒋煜治，付绍敏，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：