苯二氮衍生物作为RSV抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药：其抑制呼吸道合胞病毒(RSV)。本发明专利技术进一步涉及用于向患有RSV感染的受试者给药的包括上述化合物的药物组合物。本发明专利技术还涉及通过给药包括本发明专利技术的化合物的药物组合物来治疗受试者中的RSV感染的方法。物组合物来治疗受试者中的RSV感染的方法。物组合物来治疗受试者中的RSV感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯二氮衍生物作为RSV抑制剂
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2019年3月18日提交的美国临时申请号62/819,915以及于2019年3月20日提交的美国临时申请号62/821,094的权益。以上申请的全部教导通过援引并入本文。


[0003]本专利技术总体上涉及可用作呼吸道合胞病毒(RSV)抑制剂的化合物和药物组合物。特别地，本专利技术涉及可以抑制RSV活性并用于治疗RSV感染的苯二氮衍生物。

技术介绍

[0004]人呼吸道合胞病毒(HRSV)是反义、单链、RNA副黏病毒(KM.Empey,et al.,Rev.Anti
‑
Infective Agents,2010,50(1May),1258
‑
1267)。RSV是急性下呼吸道感染(ALRI)的主要原因并影响所有年龄的患者。成人的症状通常不严重并且通常类似于轻度感冒。然而，在婴儿和学步儿中，该病毒可能引起下呼吸道感染，包括细支气管炎或肺炎，其中他们中的许多需要住院治疗。几乎所有的儿童在3岁时被感染。已知感染RSV的高危人群更有可能发展为ALRI。早产儿和/或患有肺或心脏疾病的婴儿处于发展ALRI的最高风险中。附加的高危人群包括老年人、患有慢性心脏和/或肺疾病的成人、干细胞移植患者和免疫抑制患者。
[0005]目前，没有可用的疫苗来预防HRSV感染。帕利珠单抗是单克隆抗体，其预防性地用于预防高危婴儿，例如早产儿以及患有心脏和/或肺疾病的婴儿的HRSV感染。帕利珠单抗治疗的高成本限制了其用于一般目的。利巴韦林也已用于治疗HRSV感染，但其有效性有限。对于可以被所有人群类型和年龄普遍使用的新的且有效的HRSV治疗存在重大的医疗需求。
[0006]已经存在在以下出版物中已经公开的若干种RSV融合抑制剂：WO2010/103306、WO2012/068622、WO2013/096681、WO2014/060411、WO2013/186995、WO2013/186334、WO 2013/186332、WO 2012 080451、WO 2012/080450、WO2012/080449、WO 2012/080447、WO 2012/080446、WO 2015/110446、WO 2017/009316、J.Med.Chem.2015,58,1630
‑
1643、Bioorg.Med.Chem.Lett.,2015,25,976
‑
981以及Nat.Commun.,2017,8,167。用于治疗HRSV的其他N
‑
蛋白抑制剂的实例已经公开于以下出版物中：WO 2004/026843、J.Med.Chem.2006,49,2311
‑
2319以及J.Med.Chem.2007,50,1685
‑
1692。用于HRSV的L
‑
蛋白抑制剂的实例已经公开于以下出版物中：WO 2011/005842、WO 2005/042530、Antiviral Res.2005,65,125
‑
131以及Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,6789
‑
6793。核苷/聚合酶抑制剂的实例已经公开于以下出版物中：WO 2011/005842、WO 2013/242525、WO 2014/031784、WO 2015/026792、WO 2016/0055791、WO 2016/138158以及J.Med.Chem.2015,58,1862
‑
1878。
[0007]存在对于开发用于HRSV的有效治疗的需要。本专利技术已经鉴别了为氨基杂芳基取代的苯二氮并抑制HRSV的化合物。本专利技术包括制备这些化合物的方法以及使用这些化合物
治疗疾病的方法。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了可以用于治疗或预防病毒(特别是HRSV)感染的由式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐、酯或前药：
[0009][0010]其中：
[0011]A是任选取代的杂芳基；优选地A是具有至少一对相邻的碳原子的任选取代的杂芳基；更优选地A是任选取代的吡啶基或任选取代的噻唑基；
[0012]n是0、1、2、3或4，优选地n是0或1；
[0013]m是0、1、2、3或4，优选地m是0或1；
[0014]R1和R2各自独立地选自由以下组成的组：
[0015]1)卤素；
[0016]2)
‑
CN；
[0017]3)任选取代的
‑
C1‑
C8烷基；
[0018]4)任选取代的
‑
C2‑
C8烯基；
[0019]5)任选取代的
‑
C2‑
C8炔基；以及
[0020]6)任选取代的
‑
C1‑
C8烷氧基；
[0021]R3选自由以下组成的组：
[0022]1)氢；
[0023]2)卤素；
[0024]3)
‑
CN；
[0025]4)
‑
NR6R7；
[0026]5)任选取代的
‑
C1‑
C8烷基；
[0027]6)任选取代的
‑
C1‑
C8烷氧基；
[0028]7)任选取代的
‑
C2‑
C8烯基；
[0029]8)任选取代的
‑
C2‑
C8炔基；
[0030]9)任选取代的
‑
C3‑
C8环烷基；
[0031]10)任选取代的
‑
C3‑
C8环烯基；
[0032]11)任选取代的3
‑
至8
‑
元杂环基；
[0033]12)任选取代的芳基；以及
[0034]13)任选取代的杂芳基；
[0035]其中R6和R7各自独立地选自由以下组成的组：
[0036]1)氢；
[0037]2)任选取代的
‑
C1‑
C8烷基；
[0038]3)任选取代的
‑
C3‑
C8环烷基；
[0039]4)任选取代的
‑
C3‑
C8环烯基；
[0040]5)任选取代的3
‑
至8
‑
元杂环；
[0041]6)任选取代的芳基；以及
[0042]7)任选取代的杂芳基；
[0043]替代地，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成杂环；以及
[0044]R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：
[0045]1)氢；
[0046]2)卤素；
[0047]3)
‑
CN；<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由式(I)表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A是任选取代的杂芳基；n是0、1、2、3或4；m是0、1、2、3或4；R1和R2各自独立地选自由以下组成的组：1)卤素；2)
‑
CN；3)任选取代的
‑
C1‑
C8烷基；4)任选取代的
‑
C2‑
C8烯基；5)任选取代的
‑
C2‑
C8炔基；以及6)任选取代的
‑
C1‑
C8烷氧基；R3选自由以下组成的组：1)氢；2)卤素；3)
‑
CN；4)
‑
NR6R7；5)任选取代的
‑
C1‑
C8烷基；6)任选取代的
‑
C1‑
C8烷氧基；7)任选取代的
‑
C2‑
C8烯基；8)任选取代的
‑
C2‑
C8炔基；9)任选取代的
‑
C3‑
C8环烷基；10)任选取代的
‑
C3‑
C8环烯基；11)任选取代的3
‑
至8
‑
元杂环基；12)任选取代的芳基；以及13)任选取代的杂芳基；其中R6和R7各自独立地选自由以下组成的组：1)氢；2)任选取代的
‑
C1‑
C8烷基；3)任选取代的
‑
C3‑
C8环烷基；4)任选取代的
‑
C3‑
C8环烯基；5)任选取代的3
‑
至8
‑
元杂环；
6)任选取代的芳基；以及7)任选取代的杂芳基；替代地，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成杂环；以及R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：1)氢；2)卤素；3)
‑
CN；4)任选取代的
‑
C1‑
C8烷基；5)任选取代的
‑
C1‑
C8烷氧基；6)任选取代的
‑
C2‑
C8烯基；7)任选取代的
‑
C2‑
C8炔基；8)任选取代的
‑
C3‑
C8环烷基；9)任选取代的
‑
C3‑
C8环烯基；以及10)任选取代的3
‑
至8
‑
元杂环。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自(Ia)和(Ib)：其中R1、R2、R3、R4、R5、n、m和A如在权利要求1中所限定。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，A选自由以下组成的组：其中指定价之一是与1,3,4
‑
噁二唑环的连接点，并且另一个是与嘧啶环的连接点；R
11
、R
12
和R
13
各自独立地选自由以下组成的组：1)氢；2)卤素；3)
‑
NO2；4)
‑
NR6R7；5)
‑
CN；6)任选取代的
‑
C1‑
C8烷基；7)任选取代的
‑
C1‑
C8烷氧基；
8)任选取代的
‑
C2‑
C8烯基；9)任选取代的
‑
C2‑
C8炔基；10)任选取代的
‑
C3‑
C8环烷基；11)任选取代的
‑
C3‑
C8环烯基；12)任选取代的3
‑
至8
‑
元杂环基；13)任选取代的芳基；以及14)任选取代的杂芳基；以及R
14
选自由以下组成的组：1)氢；2)任选取代的
‑
C1‑
C8烷基；3)任选取代的
‑
C2‑
C8烯基；4)任选取代的
‑
C2‑
C8炔基；5)任选取代的
‑
C3‑
C8环烷基；6)任选取代的
‑
C3‑
C8环烯基；7)任选取代的3
‑
至8
‑
元杂环基；8)任选取代的芳基；以及9)任选取代的杂芳基。4.根据权利要求1所述的化合物，其由式(II
‑
1)～(II
‑
6)之一表示，或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、n、m如在权利要求1中所限定，并且R
11
、R
12
和R
13
各自独立地选自由以下组成的组：1)氢；2)卤素；3)
‑
NO2；4)
‑
NR6R7；5)
‑
CN；6)任选取代的
‑
C1‑
C8烷基；7)任选取代的
‑
C1‑
C8烷氧基；
8)任选取代的
‑
C2‑
C8烯基；9)任选取代的
‑
C2‑
C8炔基；10)任选取代的
‑
C3‑
C8环烷基；11)任选取代的
‑
C3‑
C8环烯基；12)任选取代的3
‑
至8
‑
元杂环基；13)任选取代的芳基；以及14)任选取代的杂芳基。5.根据权利要求1所述的化合物，其由式(Vb
‑
1)～(Vb
‑
6)之一表示，或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、n和m如在权利要求1中所限定，并且R
11
和R
12
各自独立地选自由以下组成的组：1)氢；2)卤素；3)
‑
NO2；4)
‑
NR6R7；5)
‑
CN；6)任选取代的
‑
C1‑
C8烷基；7)任选取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱凯成，凯文，
申请(专利权)人：英安塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：