Grp94抑制剂在制备治疗EGFR驱动的癌症的药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供了Grp94抑制剂在制备治疗EGFR驱动的癌症的药物中的用途。本发明专利技术首次发现了FBXL2可以作用于EGFR，并能有效抑制EGFR进而达到干预EGFR驱动的癌症的目的，还发现Grp94是EGFR介导的相关肿瘤的治疗靶点，抑制Grp94可显著增强FBXL2介导的EGFR降解，并进一步抑制EGFR驱动的非小细胞肺癌的生长，为临床治疗EGFR驱动的癌症，特别是耐性性的癌症提供新的选择。选择。选择。

【技术实现步骤摘要】
Grp94抑制剂在制备治疗EGFR驱动的癌症的药物中的用途


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及Grp94抑制剂在制备治疗EGFR驱动的癌症的药物中的用途。

技术介绍

[0002]肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，肺癌可分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，非小细胞肺癌占肺癌的85％左右。非小细胞肺癌具有发病隐匿、恶性程度较高、难以早期发现、易复发转移等特点，导致非小细胞肺癌预后非常不好，患者生存率低，生存期短。
[0003]非小细胞肺癌的病理病机非常复杂，根据发病位置的不同可以分为肺腺癌、肺鳞癌、大细胞癌，根据发病机制不同可以分为很多不同的类型，比如常见的信号通路包括：人表皮生长因子受体2(HER2)、表皮生长因子受体(EGFR)、FMS样的酪氨酸激酶3(FLT3)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等等。根据发病机理的不同，给予的治疗药物不同。
[0004]表皮生长因子受体(EGFR)是肺癌最重要的驱动基因之一，EGFR可通过信号转导通路调节肿瘤细胞的周期，促进肿瘤细胞增殖，诱导血管生成，促进肿瘤的扩散及转移，同时可降低细胞毒性药物对肿瘤细胞的杀伤作用，从而导致肿瘤的不断生长以及转移。具体地，EGFR的活化包括EGFR受体与配体结合，激活受体后EGFR受体发生二聚化，胞内区酪氨酸激酶相互磷酸化后，磷酸化的酪氨酸部位与胞内的信号传导蛋白结合，形成信号传导蛋白复合物，同时信号传导蛋白被激活，持续活化的EGFR通路将向肿瘤细胞内传递生长、增殖和抗凋亡信号。因此，以EGFR为靶点可以治疗EGFR驱动的非小细胞肺癌。
[0005]EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR
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TKIs)，是靶向于EGFR的药物。其通过选择性结合细胞内酪氨酸激酶区，竞争性抑制了EGFR与ATP的结合，抑制EGFR激酶活性，从而抑制信号转导通路的最终生物学效应，达到治疗EGFR驱动的非小细胞肺癌的目的。EGFR
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TKIs包括第一代、第二代和第三代EGFR
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TKIs。第一代酪氨酸激酶抑制剂有吉非替尼(Gefitinib)，厄洛替尼(Erlotinib)和拉帕替尼(Lapatinib)等；为了克服第一代EGFR
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TKIs的耐药性，制药公司开发了第二代EGFR
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TKIs包括阿法替尼(Afatinib)，达可替尼(Dacomitinib)，凡德他尼(Vandetanib)，来那替尼(Neratinib)等；第三代EGFR
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TKIs包括奥希替尼(Osimertinib)，Rociletinib，Olmutinib等。
[0006]EGFR
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TKIs显著地改善了晚期患者的总生存期(overall survival，OS)和生存质量，但几乎所有患者在接受治疗的同时均出现了耐药。其中，第一代EGFR
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TKI药物包括吉非替尼、厄洛替尼，患者接受治疗后平均10个月左右会出现耐药，这与EGFR基因第20号外显子的密码子790位苏氨酸突变为甲硫氨酸(T790M)密切相关，T790M突变主要是通过增加ATP对EGFR活性位点的亲和力而引起了耐药性，使其在临床应用上受限；第二代不可逆抑制剂阿法替尼(Afatinib)和达可替尼(Dacotinib)通过亲电麦克加成受体与靠近EGFR
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ATP结合位点的半胱氨酸残基(Cys797)发生共价反应，克服了因T790M突变产生的耐药性。但是第二代
EGFR
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TKI抑制剂缺乏对野生型EGFR的选择性，具有较严重的皮疹和胃肠道不良反应，导致其治疗窗狭窄而限制临床应用；而第三代EGFR
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TKIs(以奥希替尼为代表)为高度选择性T790M突变小分子抑制剂，但是最新发现使用奥希替尼会出现C797S突变。
[0007]因此，需要进一步研发新的药物，解决目前EGFR
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TKIs耐药的问题，治疗EGFR驱动的非小细胞肺癌。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是提供治疗EGFR驱动的癌症的药物以及降低肺癌耐药的药物。
[0009]本专利技术首先提供了Grp94抑制剂在制备治疗EGFR驱动的癌症的药物中的用途。
[0010]进一步地，所述药物是治疗EGFR驱动的肺癌、食管癌、头颈癌、神经胶质瘤或结直肠癌的药物。
[0011]进一步地，所述药物是治疗EGFR驱动的非小细胞肺癌的药物。
[0012]进一步地，所述药物是治疗耐药性非小细胞肺癌的药物。
[0013]进一步地，所述药物是治疗存在EGFR T790M突变、L858R突变和/或C797S突变的耐药性非小细胞肺癌的药物。
[0014]其中，所述Grp94抑制剂是降低机体Grp94含量的物质，可以是沉默Grp94基因的shRNA，比如，shGrp94
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1：CCGGTCGCCTCAGTTTGAACATTGATTCAGAGATCAATGTTCAAACTGAGGCGATTTTTG；shGrp94
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2：CCGGAAGTTGATGTGGATGGTACATTCAAGAGATGTACCATCCACATCAACTTTTTTTG)。
[0015]其中，所述Grp94抑制剂是抑制Grp94活性的物质。
[0016]本专利技术还提供了一种治疗肺癌的联合用药物，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的Grp94抑制剂和FBXL2激活剂，以及药学上可接受的载体。
[0017]优选地，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的Grp94抑制剂、FBXL2激活剂和EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂，以及药学上可接受的载体。
[0018]其中，所述Grp94抑制剂是降低机体Grp94含量的物质，可以是沉默Grp94基因的shRNA，比如，shGrp94
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1：CCGGTCGCCTCAGTTTGAACATTGATTCAGAGATCAATGTTCAAACTGAGGCGATTTTTG；shGrp94
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2：CCGGAAGTTGATGTGGATGGTACATTCAAGAGATGTACCATCCACATCAACTTTTTTTG)。
[0019]其中，所述Grp94抑制剂是抑制Grp94活性的物质。
[0020]其中，所述Grp94抑制剂是Ganetespib。
[0021]其中，所述FBXL2激活剂是提高机体FBXL2含量的物质比如，可以表达FBXL2的重组质粒；或者是激活FBXL2活性的物质，比如Nebivolol。
[0022]其中，所述EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂是Erlotinib，Gefitinib和/或Osimertinib。
[0023]本专利技术还提供了前述联合用药物在制备治疗EGFR驱动的癌症的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.Grp94抑制剂在制备治疗EGFR驱动的癌症的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗EGFR驱动的肺癌、食管癌、头颈癌、神经胶质瘤或结直肠癌的药物。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗EGFR驱动的非小细胞肺癌的药物。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗耐药性非小细胞肺癌的药物。5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗存在EGFR T790M突变、L858R突变和/或C797S突变的耐药性非小细胞肺癌的药物。6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述Grp94抑制剂是降低机体Grp94含量的物质或抑制Grp94活性的物质。7.一种治疗肺癌的联合用药物，其特征在于：它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的Grp94抑制剂和FBXL2激活剂，以及药学上可接受的载体。8.根据权利要求7所述的联合用药物，其特征在于：它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的Grp94抑制剂、FBXL2...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖智雄，牛孟孟，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：