抗病毒杂环化合物制造技术

本发明专利技术公开了式

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗病毒杂环化合物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求
2021
年2月
26
日提交的美国临时申请第
63/154,318
号
、2021
年3月
31
日提交的美国临时申请第
63/168,705
号
、2021
年4月7日提交的美国临时申请第
63/171,895
号和
2021
年
12
月
23
日提交的美国临时申请第
63/293,339
号的权益
。
上述申请的全部教导通过引用并入本文
。


[0003]本专利技术一般涉及用作呼吸道合胞病毒
(RSV)
抑制剂和人类偏肺病毒
(HMPV)
抑制剂的化合物和药物组合物
。

技术介绍

[0004]人呼吸道合胞病毒
(HRSV)
是一种负义病毒，含有非分节段的单链线性
RNA
基因组
。
作为副黏病毒
(Paramyxovirus)
属中两种血清型的肺病毒
(Pneumoviridae)
，
HRSV
含有编码
11
种蛋白质的
10
种基因
。
核壳蛋白
(N)、RNA
聚合酶蛋白
(L)、
磷蛋白
(P)
和转录抗终止因子
(M2
‑
1)
与
RNA
基因组一起组成核糖核蛋白
(RNP)
复合物
。
已经显示了几种小分子化合物靶向
RNP
复合物
。
另外，已经广泛研究了对于病毒附着于宿主极为重要的融合蛋白
(F)。
已经获得了与抑制剂相互作用的
F
蛋白的高分辨率结构，而对
N
蛋白的结构研究正在处于早期开发阶段
。HRSV
蛋白研究的一个直接结果是，
F
蛋白
、L
蛋白和
N
蛋白已成为药物研发工作的主要焦点
。
[0005]HRSV
是各年龄段患者急性下呼吸道感染
(ALRI)
的主要病因，因此
HRSV
药物研发的力度不断加大
。
除了呼吸道感染，在
HRSV
感染过程中处于高风险的患者群体包括老年人
、
免疫力低下者
、
两岁以下儿童和患有慢性阻塞性肺病
(COPD)
或慢性心力衰竭
(CHF)
的患者
。
在四年的时间里，发现
HRSV
在美国老年人群中导致了
177500
人入院和
14000
人死亡
。
众所周知，几乎所有的儿童在出生后的前3年都将感染
HRSV
，而在早产儿中
HRSV
感染更严重
。
事实上，
HRSV
是美国年龄小于一岁的婴儿中细支气管炎和肺炎的最常见原因
。
据估计，全球约有
320
万名5岁以下儿童因
HRSV
住院治疗，
66000
例死亡
。HRSV
与比流感更多的一岁以下的婴儿死亡和更多的婴儿住院有关
。
[0006]HRSV
感染也可影响健康个体，甚至会在两个月的进程内重复感染
HRSV。
健康个体中的症状类似于感冒，然而更严重的病例中会出现发烧
、
喘鸣
、
呼吸急促和困难以及发绀
。
[0007]目前，
HRSV
感染的治疗选择相当有限，并且由于迄今为止的尝试都不成功而没有疫苗
。
帕利珠单抗
(Palivizumab)
是一种单克隆抗体，其被批准用于预防性用途，但是由于其价格高，其使用受到限制
。
帕利珠单抗通常仅用于高风险婴儿，例如早产婴儿或患有心脏
/
肺病的那些，但在减少住院治疗方面仅
60
％有效
。
利巴韦林
(Ribavirin)
被批准作为一种吸入治疗选择，但是其疗效有限并且存在与其相关的安全性问题
。
考虑到治疗选择和
HRSV
流行病的一致季节性，需要开发新的治疗
HRSV
的治疗剂
。
[0008]在下列出版物中已经公开了几种
RSV
融合抑制剂：
WO2010/103306、WO 2012/
068622、WO 2013/096681、WO 2014/060411、WO 2013/186995、WO 2013/186334、WO 2013/186332、WO 2012080451、WO 2012/080450、WO 2012/080449、WO 2012/080447、WO 2012/080446、WO 2015/110446、WO 2017/009316、J.Med.Chem.2015,58,1630
‑
1643、Bioorg.Med.Chem.Lett.,2015,25,976
‑
981
和
Nat.Commun.,2017,8,167。
用于治疗
HRSV
的其它
N
蛋白抑制剂的实例已公开于以下出版物中：
WO 2004/026843、J.Med.Chem.2006,49,2311
‑
2319
和
J.Med.Chem.2007,50,1685
‑
1692。HRSV
的
L
蛋白抑制剂的实例已公开于以下出版物中：
WO 2011/005842、WO 2005/042530、Antiviral Res.2005,65,125
‑
131
和
Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,6789
‑
6793。
核苷
/
聚合酶抑制剂的实例已公开于以下出版物中：
WO 2011/005842、WO 2013/242525、WO 2014/031784、WO 2015/026792、WO 2016/0055791、WO 2016/138158
和
J.Med.Chem.2015,58,1862
‑
1878。
[0009]同样，人类偏肺病本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
由式
(XXIX
‑
1)
至式
(XXIX
‑
3)
中的一个表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R
46
是被取代的甲基或任选被取代的环丙基；
R
47
是氢
、Cl、F
或任选被取代的甲氧基；
R
41
、R
42
、R
43
、R
44
或
R
45
各自独立地选自氢
、
卤素
、
任选被取代的甲基
、
任选被取代的甲氧基或
‑
CN
；或者，
R
42
和
R
43
或
R
41
和
R
42
与它们所连接的碳原子一起形成稠合的4元至7元碳环或杂环
。2.
根据权利要求1所述的化合物，其中
R
46
是环丙基，
R
47
是甲氧基
。3.
根据权利要求1所述的化合物，其由式
(XIX
‑
11)
或式
(XIX
‑
12)
表示，或为其药学上可接受的盐，其中，
R
14
为任选被取代的环丙基；每个
R
21
独立地为
‑
F、
‑
Cl、
‑
CN、
‑
CF3、
‑
CH2F
或
‑
CHF2；以及
R
22
为
Cl、F
或任选被取代的甲氧基
。4.
根据权利要求3所述的化合物，其中
R
22
为甲氧基
。5.
根据权利要求1所述的化合物，其由式
(XXIII
‑
9)
或式
(XXIII
‑
10)
表示，或为其药学上可接受的盐，其中，
R4为
CF3或环丙基；
R
14
为任选被取代的环丙基；每个
R
21
独立地为
‑
F、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚当，
申请(专利权)人：英安塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：