一种喹啉稠环衍生物的制备方法技术

本专利申请提供了一种喹啉稠环衍生物的制备方法：在反应瓶中，加入含铜催化剂，配体以及碱作为促进剂，通入惰性气体，加入溶剂，依次加入氨茴内酐(式III)、末端炔醇或末端炔胺(式II)，在低于100℃的条件下，搅拌反应8

【技术实现步骤摘要】
一种喹啉稠环衍生物的制备方法


[0001]本专利申请涉及医药化学合成
，更具体地，涉及一种喹啉稠环衍生物的制备方法。

技术介绍

[0002]喹啉稠环结构广泛存在于天然产物、药物和功能材料中，如：芸香科中kokusaginine、tecleaverdoornine、maculine、montrifoline四种呋喃喹啉生物碱，肉豆蔻(+)
‑
Myrtopsine中均含有喹啉并呋喃结构片段。含有8
‑
羟基呋喃喹啉稠环结构片段的生物活性分子可以保护DNA免受AAPH诱导的氧化(Med Chem Res.,2013,22,1563
–
1569)。此外，氮杂萘苯并呋喃在有机电致发光元件用材料领域有着重要应用。由于喹啉稠环广泛的应用，喹啉稠环的合成方法受到了学术及工业界的广泛关注。
[0003]2007年，东北师范大学刘群教授发展了双活化环丙烷前体1
‑
乙酰基
‑
N
‑
苯基环丙烷
‑1‑
甲酰胺的串联开环、重新环化反应合成呋喃喹啉稠环(Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,1726
–
1729)。该反应使用SnCl4·
5H2O作为路易斯酸，二甲苯做溶剂，在120℃下反应6h得到目标产物呋喃喹啉稠环。但是反应原料较为复杂，难以获得，不利于工业生产。
[0004]2016年，中科院上海有机化学研究所的施敏教授通过将2
‑
(1/>‑
环亚丙基乙基)苯胺的氨基转化为异氰酸酯或硫代异氰酸酯，在加热条件下引发分子内[3+2]环化反应合成呋喃喹啉产物(Chem.Commun.,2016,52,2701
‑
2704)。反应无需催化剂，但是需要使用剧毒的三光气处理苯胺衍生物得到异氰酸酯中间体，在使用中特别是大规模生产中具有较大安全隐患。
[0005]2019年，中国台湾清华大学刘瑞雄教授发展了金催化氨茴内酐与丙
‑2‑
炔
‑1‑
基氧基苯反应，经过α
‑
亚氨基金卡宾、傅
‑
克反应芳构化得到5H
‑
异色并[3，4
‑
b]喹啉(Org.Biomol.Chem.,2019,17,4452
–
4455)。该反应需要使用昂贵的金催化剂、反应时间长达35h，分两步进行，不利于经济化。
[0006]虽然上述方法能够在一定程度上解决喹啉稠环产物的合成，但存在诸多局限性，如产物结构单一，少有方法能够同时适用于呋喃并喹啉、吡喃并喹啉、吡咯并喹啉以及其类似结构的合成；起始原料复杂，需要多步合成；反应条件苛刻或使用危险化学品等。因此，发展一种绿色、高效的方法用于喹啉稠环衍生物的合成具有重要意义。
[0007]专利申请内容
[0008]为克服现有技术存在的至少一个问题，本专利申请提供了一种喹啉稠环衍生物的制备方法。该制备方法原料廉价易得，操作安全简单，反应温度适中、反应时间短，对官能团适应性好，对底物适应性广，能够同时适用于呋喃并喹啉、吡喃并喹啉、吡咯并喹啉以及其类似结构的合成；起始原料简单，反应一步合成喹啉稠环衍生物且环境友好有利于工业生产，在农药、医药及天然产物合成中应用潜力较大，因而具有潜在的实用价值。
[0009]本专利申请中喹啉稠环衍生物的制备原理是带有杂原子的末端炔烃和氨茴内酐通过spC
‑
H键胺化得到炔胺活性中间体；接下来，炔烃上带有的醇或胺作为亲核试剂进攻炔
炔胺引发分子内串联环化得到喹啉稠环衍生物。
[0010]本专利申请的制备方法中，可能的反应机理流程图如下:
[0011][0012]为解决上述技术问题，本专利申请采用的技术方案是：
[0013]一种喹啉稠环衍生物的制备方法：在反应瓶中，加入含铜催化剂，配体及碱作为促进剂，通入惰性气体，加入溶剂，依次加入氨茴内酐(式III)、末端炔醇或末端炔胺(II)，在低于100℃的条件下，搅拌反应8
‑
18小时，反应结束后冷却至室温，反应液经过水洗，再通过乙酸乙酯萃取除去溶剂，无水硫酸镁干燥，纯化得到系列所述喹啉稠环衍生物(I)，其反应如下式所示：
[0014][0015]其中，R1选自氢、苯基、苯基上带有取代基卤素等；R2选自氢、卤素、甲基、苯基上带有卤素等。当X＝O时，n可以为0、1、2；当X＝N时，n可以为0。
[0016]与现有技术相比，本专利申请的有益效果是：
[0017]本专利申请中提供的喹啉稠环衍生物的制备方法，其操作安全简单，原料低廉易得，对底物适应性广，温度适中，安全性能高，产率高；通过该方法可以一步构建呋喃并喹啉、吡喃并喹啉、吡咯并喹啉类衍生物，具有良好的应用前景。
附图说明
[0018]图1为本专利申请实施例1制备的2，3
‑
二氢呋喃并[2，3
‑
b]喹啉(1a)的核磁共振氢谱图；
[0019]图2为本专利申请实施例1制备的2，3
‑
二氢呋喃并[2，3
‑
b]喹啉(1a)的核磁共振碳谱图；
[0020]图3为本专利申请实施例2制备的6
‑
氟
‑
2，3
‑
二氢呋喃并[2，3
‑
b]喹啉(1b)的核磁共振氢谱图；
[0021]图4为本专利申请实施例2制备的6
‑
氟
‑
2，3
‑
二氢呋喃并[2，3
‑
b]喹啉(1b)的核磁
共振碳谱图；
[0022]图5为本专利申请实施例2制备的6
‑
氟
‑
2，3
‑
二氢呋喃并[2，3
‑
b]喹啉(1b)的核磁共振氟谱图；
[0023]图6为本专利申请实施例3制备的6
‑
溴
‑
2，3
‑
二氢呋喃并[2，3
‑
b]喹啉(1c)的核磁共振氢谱图；
[0024]图7为本专利申请实施例3制备的6
‑
溴
‑
2，3
‑
二氢呋喃并[2，3
‑
b]喹啉(1c)的核磁共振碳谱图；
[0025]图8为本专利申请实施例4制备的4
‑
甲基
‑
2，3
‑
二氢呋喃并[2，3
‑
b]喹啉(1d)的核磁共振氢谱图；
[0026]图9为本专利申请实施例4制备的4
‑
甲基
‑
2，3
‑
二氢呋喃并[2，3
‑
b]喹啉(1d)的核磁共振碳谱图；
[0027]图10为本专利申请实施例5制备的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种喹啉稠环衍生物的制备方法，其特征在于：在反应瓶中，加入含铜催化剂，配体及碱作为促进剂，通入惰性气体，加入溶剂，依次加入氨茴内酐(式III)、末端炔醇或末端炔胺(式II)，在低于100℃的条件下，搅拌反应8
‑
18小时，反应结束后冷却至室温，反应液经过水洗，再通过乙酸乙酯萃取除去溶剂，无水硫酸镁干燥，纯化得到系列所述喹啉稠环衍生物(I)，其反应如下式所示：其中，R1选自氢、苯基、苯基上带有取代基卤素等；R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、苯基上带有氯等；当X＝O时，n可以为0、1、2；当X＝N时，n可以为0。2.根据权利要求1所述的喹啉稠环衍生物的制备方法，其特征在于：所述含铜催化剂选自氯化铜、氯化亚铜、碘化亚铜、硫化亚铜、无水醋酸亚铜、无水醋酸铜、三氟甲磺酸铜、氧化亚铜、四对甲氧基卟啉铜、六氟磷酸四乙氰铜中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的喹啉稠环衍生物的制备方法，其特征在于：所述含铜催化剂为六氟磷酸四乙氰铜，所述氨茴内酐与所述含六氟磷酸四乙氰铜的摩尔比为1：0.05。4.根据权利要求1所述的喹啉稠环衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱选自碳酸铯、无水碳酸钠、无水碳酸钾、磷酸钾、无水醋酸钾、无水醋酸钠中的一种或多种...

【专利技术属性】
技术研发人员：高杨，李海霞，招宇鹏，
申请(专利权)人：广东工业大学，
类型：发明
国别省市：