一种含N多环化合物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术提供一种如下式(I)所示的含N多环化合物的制备方法与用途，本发明专利技术的化合物具有更低的皮肤刺激性，适宜开发为皮肤外用制剂，同时本发明专利技术的化合物更能有效促进脱毛后毛发的生长，具有较大的临床价值。具有较大的临床价值。具有较大的临床价值。

【技术实现步骤摘要】
一种含N多环化合物及其制备方法与用途


[0001]本专利技术涉及但不限于医药
，本专利技术提供药学活性的含N多环化合物及其组合物的制备方法，此类衍生物可用于治疗或预防JAK3介导的相关疾病。

技术介绍

[0002]Janus Kinase(JAK)是一种非受体酪氨酸激酶，主要有三种亚型(JAK1、JAK2、JAK3)，在细胞因子信号传导中起主要作用，在多种细胞分化过程中发挥重要作用。JAK的突变、过度表达或调节异常均会导致信号通路过度活化或信号通路失活均会引起多种炎症、皮肤病相关疾病、心血管疾病、代谢性疾病以及神经和神经变性疾病、免疫性疾病及肿瘤相关疾病的爆发。因此，JAK作为一种重要的酶已经成为一种研发药物用于治疗性干预的靶标。当细胞因子如IFN
‑
a、IFN
‑
β、IFN
‑
γ、IL
‑
10、IL
‑
19等与受体结合后激活JAK，接着JAK磷酸化细胞因子受体成为信号传导的分子。目前，针对不同JAK开发的抑制剂对皮肤病具有较好的疗效，但是仍然需要开发选择性的JAK抑制剂，动物研究表明选择性抑制JAK3的活性对多种免疫病症具有明显的治疗作用，并且可以避免JAK2依赖性红细胞生成素(Erythropoietin,EPO)和血小板生成素(Thermoplastic polyolefin,TPO)信号传导。
[0003]2020年12月11日，辉瑞公司的JAK3抑制剂Ritlecitinib被CDE授予突破性疗法，用于对治疗≥12岁脱发患者的治疗。虽然相比于第一代JAK抑制剂其药物毒性有所降低，但是其药物安全性仍然有待于进一步评估。因此，目前仍然需要开发具有较好疗效、更低毒副作用的药物分子。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种含N多环化合物的制备方法，本专利技术的化合物具有较较低的细胞毒性。
[0005]本专利技术另外一方面提供的化合物具有更低的皮肤刺激性，适宜开发为皮肤外用制剂，同时本专利技术的化合物更能有效促进脱毛后毛发的生长，取得了意想不到的有益技术效果，具有较大的临床价值。
[0006]本专利技术首先提供一种如下通式(I)所示的含N多环化合物或其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐：
[0007][0008]式(I)中，X、Y分别独立地为CH或N；
[0009]当X为N时，Y不为N；
[0010]Z为N；
[0011]Q为O、或NH；
[0012]n为0或1；
[0013]A为O、S、或N；
[0014]当A为O、或S时，R1不存在；
[0015]A为N时，R1为
[0016]其中，L、G分别独立地为O或NH；
[0017]m1为0或1；
[0018]m2为0或1；
[0019]R
a
、R
b
分别独立地为被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1
‑
C8的烷基、C3
‑
C10的碳环基、C2
‑
C10的杂环基、C6
‑
C18的芳基、C3
‑
C12的杂芳基或R
a
、R
b
相连成环；
[0020]R
c
、R
d
分别独立地为被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1
‑
C8的烷基、C3
‑
C10的碳环基、C2
‑
C10的杂环基、C6
‑
C18的芳基、C3
‑
C12的杂芳基或R
a
、R
b
相连成环；
[0021]R
e
为被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1
‑
C8的烷基、C3
‑
C10的碳环基；
[0022]T
‑
为Cl
‑
、Br
‑
、I
‑
、OH
‑
、CH3COO
‑
、CH3CH2COO
‑
、BF4‑
、HSO4‑
、柠檬酸根、枸橼酸根、苹果酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、酒石酸根；其中，L、G分别独立地为O或NH；
[0023]R2、R3、R5、R6分别独立地为氢、或被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1
‑
C8的烷基、C1
‑
C8的烷氧基、C3
‑
C10的碳环基、C2
‑
C10的杂环基、C6
‑
C18的芳基、C3
‑
C12的杂芳基；
[0024]R4为氢、或被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1
‑
C8的烷基、C1
‑
C8的烷氧基、C3
‑
C10的碳环基、C2
‑
C10的杂环基、或
‑
(CO)
‑
R9；
[0025]R7、R8分别独立地为氢、金属离子、或被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1
‑
C8的烷基、C1
‑
C8的烷氧基、C1
‑
C8的烷氨基、C2
‑
C8的烯基、C2
‑
C8的炔基、C3
‑
C10的碳环基、C2
‑
C10的杂环基、C6
‑
C18的芳基、C3
‑
C12的杂芳基或R7和R8相连成环；
[0026]R9为被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1
‑
C8的烷基、C2
‑
C8的烯基、C2
‑
C8的炔基、C3
‑
C10的碳环基、C2
‑
C10的杂环基、C6
‑
C18的芳基、C3
‑
C12的杂芳基；
[0027]其中所述的基团A为：卤素、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、氰基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、C1
‑
C8的烷基、C2
‑
C10的杂环基、C3
‑
C10的碳环基、碳酸甲酯基、碳酸乙酯基、碳酸正丙酯基、碳酸异丙酯基。
[0028]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的含N多环化合物，如式(II)所示：
[0029][0030]式(II)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
[0031]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的含N多环化合物，如式(III)所示：
[0032][0033]式(III)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
[0034]在本专利技术的实施方案中，本发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下通式(I)所示的含N多环化合物或其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐：式(I)中，X、Y分别独立地为CH或N；当X为N时，Y不为N；Z为N；Q为O、或NH；n为0或1；A为O、S、或N；当A为O、或S时，R1不存在；A为N时，R1为其中，L、G分别独立地为O或NH；m1为0或1；m2为0或1；R
a
、R
b
分别独立地为被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1
‑
C8的烷基、C3
‑
C10的碳环基、C2
‑
C10的杂环基、C6
‑
C18的芳基、C3
‑
C12的杂芳基或R
a
、R
b
相连成环；R
c
、R
d
分别独立地为被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1
‑
C8的烷基、C3
‑
C10的碳环基、C2
‑
C10的杂环基、C6
‑
C18的芳基、C3
‑
C12的杂芳基或R
a
、R
b
相连成环；R
e
为被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1
‑
C8的烷基、C3
‑
C10的碳环基；T
‑
为Cl
‑
、Br
‑
、I
‑
、OH
‑
、CH3COO
‑
、CH3CH2COO
‑
、BF4‑
、HSO4‑
、柠檬酸根、枸橼酸根、苹果酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、酒石酸根；R2、R3、R5、R6分别独立地为氢、或被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1
‑
C8的烷基、C1
‑
C8的烷氧基、C3
‑
C10的碳环基、C2
‑
C10的杂环基、C6
‑
C18的芳基、C3
‑
C12的杂芳基；R4为氢、或被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1
‑
C8的烷基、C1
‑
C8的烷氧基、C3
‑
C10的碳环基、C2
‑
C10的杂环基、或
‑
(CO)
‑
R9；R7、R8分别独立地为氢、金属离子、或被...

【专利技术属性】
技术研发人员：付海舰，
申请(专利权)人：石家庄迪斯凯威医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：