三并环类化合物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种三并环类化合物、其制备方法和用途，该三并环类化合物具有如式I所示的结构，其能够用于治疗如精神分裂症、抑郁症、帕金森氏症等多种精神疾病和神经退行性疾病。帕金森氏症等多种精神疾病和神经退行性疾病。帕金森氏症等多种精神疾病和神经退行性疾病。

【技术实现步骤摘要】
三并环类化合物、其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及一种三并环类化合物、其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]单胺类G蛋白偶联受体(GPCR)，例如多巴胺受体、5
‑
羟色胺(5
‑
HT)受体等，与多种精神疾病和神经退行性疾病相关，如精神分裂症、抑郁症、帕金森氏症等。相应地，大多数抗精神疾病和缓解神经退行性疾病的药物通过调节多巴胺受体、5
‑
羟色胺受体等单胺类GPCR的功能发挥药效。
[0003]多巴胺受体有五种亚型(D1
‑
5)，其中D1、D5为D1类受体，主要与G
s
蛋白偶联，激活后升高细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平；D2、D3、D4为D2类受体，主要与G
i
蛋白偶联，激活后降低细胞内cAMP水平。多巴胺能信号通路的异常与精神分裂症、帕金森氏症等多种疾病相关。靶向多巴胺D2受体的小分子拮抗剂或部分激动剂是有效的抗精神分裂药物，如氟哌啶醇、奥氮平、利培酮、阿立哌唑(aripiprazole)、卡利拉嗪(caripra本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或溶剂化物，其中，X为N、O、NR
a
或CR
b
；Y为C或N；为双键或者单键；R
a
和R
b
各自独立地为H或C1‑
C6烷基；L为
‑
(CR
c
R
d
)
m
‑
或
‑
(CR
c
R
d
)
n1
‑
CH＝CH
‑
(CR
c
R
d
)
n2
‑
；R
c
和R
d
各自独立地为H或C1‑
C6烷基；m、n1和n2各自独立地为1、2、3、4、5或6；M为不存在、
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
C(O)
‑
；环Q为饱和或部分不饱和的3
‑
8元碳环、饱和或部分不饱和的3
‑
8元的杂环、6
‑
10元的芳环、5
‑
10元杂芳环或8
‑
11元的双环并环；所述8
‑
11元的双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5
‑
7元的碳环、或饱和或部分不饱和的5
‑
7元的杂环，另一个环为苯环或5
‑
6元的杂芳环；R1为C1‑
C6烷基或卤代C1‑
C6烷基；R2各自独立地为F、Cl、Br、I、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤代C1‑
C6烷基或卤代C1‑
C6烷氧基；R3各自独立地为F、Cl、Br、I、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤代C1‑
C6烷基、卤代C1‑
C6烷氧基、
‑
NH
‑
C(O)R
e
或
‑
NH
‑
S(O)2R
e
；或者，两个R3与其相连的原子形成3
‑
8元的环烷基；R
e
为C1‑
C6烷基、
‑
NH2、
‑
NHR
g
、
‑
NR
f
R
g
或5
‑
6元的杂芳基；R
f
和R
g
各自独立地为C1‑
C6烷基；R4为氧代(＝O)；p、q和r各自独立地为0、1、2、3或4；所述的杂环、杂芳环和杂芳基中的杂原子个数各自独立地为1、2或3个，所述杂原子各自独立地为N、O或S。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或溶剂化物，其特征在于，R
a
和R
b
为H；和/或，R
c
和R
d
为H；和/或，m为1、2、3或4；和/或，n1和n2为1；和/或，M中，
‑
NH
‑
C(O)
‑
的氮原子与L相连；和/或，R1各自独立地为甲基、乙基或异丙基；
和/或，R3各自独立地为F、Cl、Br、I、羟基、C1‑
C6烷基、
‑
NH
‑
C(O)R
e
或
‑
NH
‑
S(O)2R
e
；较佳地，R3各自独立地为C1‑
C6烷基或
‑
NH
‑
C(O)R
e
；和/或，p为0；和/或，环Q通过C原子与M相连；和/或，环Q中，所述3
‑
8元的碳环为4、5、6或7元的碳环；和/或，环Q中，所述3
‑
8元的杂环为6元的杂环；和/或，环Q中，所述3
‑
8元的杂环中的杂原子为N或O，例如N；和/或，环Q中，所述6
‑
10元的芳环为苯环；和/或，环Q中，所述5
‑
10元杂芳环中的杂原子个数1或2个；和/或，环Q中，所述8
‑
11元的双环并环中一个环为饱和或部分不饱和的5
‑
7元的杂环，另一个环为苯环或5
‑
6元的杂芳环，其中所述5
‑
7元的杂环和5
‑
6元的杂芳环中的杂原子个数独立地为1或2个，杂原子为N。3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或溶剂化物，其特征在于，L为
‑
(CH2)
‑
、
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
或
‑
(CH2)
‑
CH＝CH
‑
(CH2)
‑
；和/或，环Q为和/或，环Q为4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或溶剂化物，其特征在于，为为
和/或，q为0、1或2；和/或，r为0、1或2。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或溶剂化物，其特征在于，为为其中，R3‑1为R3，R3‑2为H或R3。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或溶剂化物，其特征在于，为
较佳地，为以下任一方案：方案(1)：为为
方案(2)：为为方案(3)：为为方案(4)：为为
方案(5)：为为方案(6)：为为7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或溶剂化物，其特征在于，L和M的定义为以下任一种情况：(1)L为
‑
(CR
c
R
d
)2‑
，M为不存在或
‑
NH
‑
C(O)
‑
；(2)L为
‑
(CR
c
R
d
)3‑
，M为
‑
O
‑
或不存在；(3)L为
‑
(CR
c
R
d
)4‑
，M为
‑
O
‑
或不存在；(4)L为
‑
(CR
c
R
d
)
‑
CH＝CH
‑
(CR
c
R
d
)
‑
，M为
‑
O
‑
；(5)L为
‑
(CR
c
R
d
)
‑
，M为不存在。8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或溶剂化物，其特征在于，所述化合物具有如下任一结构：结构：
其中，L、M、环Q、R1、R2、R3、R4、p、q和r的定义如权利要求1至7中任一项所述。9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或溶剂化物，其特征在于，所述化合物为如下任一种情况：
①
环Q中，所述3
‑
8元的碳环为5
‑
8元的碳环或4
‑
6元碳环，所述5
‑
8元的碳环优选为5
‑
7元碳环，例如6
‑
7元碳环；
②
环Q中，所述3
‑
8元的杂环为含氮6元杂环，例如六氢吡啶；
③
环Q中，所述5
‑
10元杂芳环为
④
环Q中，所述8
‑
11元的双环并环为8
‑
10元的双环并环；
⑤
环Q中，所述8
‑
11元的双环并环中一个环为饱和或部分不饱和的5
‑
7元的杂环里的5
‑
7元的杂环为5
‑
6元杂环，例如6元杂环；
⑥
环Q中，所述8
‑
11元的双环并环中一个环为饱和或部分不饱和的5
‑
7元的杂环里的5
‑
7元的杂环至多含有一个N原子或至多含有一个氧原子；
⑦
L为
‑
(CR
c
R
d
)2‑
，环Q中，所述8
‑
11元的双环并环中的饱和或部分不饱和的5
‑
7元的杂环中至多含有一个N；
⑧
L为
‑
(CR
c
R
d
)4‑
，M为
‑
O
‑
，所述8
‑
11元的双环并环中的苯环或5
‑
6元的杂芳环为5
‑
6元芳杂环；
⑨
环Q为饱和的3
‑
8元碳环、饱和或部分不饱和的3
‑
8元的杂环、6
‑
10元的芳环、5
‑
10元杂芳环或8
‑
11元的双环并环；所述8
‑
11元的双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5
‑
7元的碳环、或饱和或部分不饱和的5
‑
7元的杂环，另一个环为苯环或5
‑
6元的杂芳环；
⑩
环Q为饱和的3
‑
8元碳环、饱和或部分不饱和的3
‑
8元的杂环、苯基、5
‑
10元杂芳环或8
‑
10元的双环并环；所述8
‑
10元的双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5
‑
7元的碳环、或饱和或部分不饱和的5
‑
6元的杂环，另一个环为苯环或5
‑
6元的杂芳环。10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或溶剂化物，其特征在于，所述的化合物为以下任一方案：方案(1)：X为N、O、NR
a
或CR
b
；Y为C或N；L为
‑
(CR
c
R
d
)
m
‑
或
‑
(CR
c
R
d
)
n1
‑
CH＝CH
‑
(CR
c
R
d
)
n2
‑
；R
c
和R
d
各自独立地为H；m为1、2、3或4；n1和n2为1；P为0；r为0、1或2；q为0、1或2；M为不存在、
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
C(O)
‑
；环Q为饱和的3
‑
8元碳环、饱和或部分不饱和的3
‑
8元的杂环、6
‑
10元的芳环、5
‑
10元杂
芳环或8
‑
11元的双环并环；所述8
‑
11元的双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5
‑
7元的碳环、或饱和或部分不饱和的5
‑
7元的杂环，另一个环为苯环或5
‑
6元的杂芳环；R1为C1‑
C6烷基；R3各自独立地为F、Cl、Br、I、羟基、C1‑
C6烷基、
‑
NH
‑
C(O)R
e
或
‑
NH
‑
S(O)2R
e
；较佳地，R3各自独立地为羟基、C1‑
C6烷基、
‑
NH
‑
C(O)R
e
或
‑
NH
‑
S(O)2R
e
；或者，两个R3与其相连的原子形成3
‑
8元的环烷基；R
e
为C1‑
C6烷基、
‑
NH2、
‑
NHR
g
、
‑
NR
f
R
g
或5
‑
6元的杂芳基；R
f
和R
g
各自独立地为C1‑
C6烷基；R4为氧代(＝O)；所述的杂环、杂芳环和杂芳基中的杂原子个数各自独立地为1、2或3个，所述杂原子各自独立地为N、O或S；方案(2)：L为
‑
(CR
c
R
d
)
m
‑
或
‑
(CR
c
R
d
)
n1
‑
CH＝CH
‑
(CR
c
R
d
)
n2
‑
；R
c
和R
d
各自独立地为H；m为1、2、3或4；n1和n2为1；P为0；r为0、1或2；q为0、1或2；M为不存在、
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
C(O)
‑
；环Q为饱和的3
‑
8元碳环、饱和或部分不饱和的3
‑
8元的杂环、苯基、5
‑
10元杂芳环或8
‑
10元的双环并环；所述8
‑
10元的双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5
‑
7元的碳环、或饱和或部分不饱和的5
‑
6元的杂环，另一个环为苯环或5
‑
6元的杂芳环；所述8
‑
10元的双环并环中的饱和或部分不饱和的5
‑
6元的杂环里的5
‑
6元的杂环含一个氧原子、一个氮原子、两个氮原子、或、一个氧原子和一个氮原子；R1为C1‑
C6烷基；R3为羟基、C1‑
C6烷基、
‑
NH
‑
C(O)R
e
或
‑
NH
‑
S(O)2R
e
；或者，两个R3与其相连的原子形成3
‑
8元的环烷基；R
e
为C1‑
C6烷基、
‑
NH2、
‑
NHR
g
、
‑
NR
f
R
g
或5
‑
6元的杂芳基；R
f
和R
g
各自独立地为C1‑
C6烷基；R4为氧代(＝O)；所述的杂环、杂芳环和杂芳基中的杂原子个数各自独立地为1、2或3个，所述杂原子各自独立地为N、O或S；方案(3)：X为N或O；Y为C；P为0；r为0、1或2；q为0、1或2；
L为
‑
(CR
c
R
d
)
m
‑
；R
c
和R
d
各自独立地为H；m为2、3或4；m为2时，M为不存在或
‑
NH
‑
C(O)
‑
，环Q为饱和的5
‑
8元碳环、饱和或部分不饱和的3
‑
8元的杂环、苯基、5
‑
10元杂芳环或8
‑
11元的双环并环；所述8
‑
11元的双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5
‑
7元的碳环、或饱和或部分不饱和的5
...

【专利技术属性】
技术研发人员：程建军，汪胜，刘瑞全，祁建忠，樊鲁玉，余竞，
申请(专利权)人：中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，
类型：发明
国别省市：