含四唑的细胞凋亡信号调节激酶1抑制剂及其使用方法技术

本发明专利技术公开了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和酯：(I)其抑制细胞凋亡信号调节激酶1(ASK

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2009/027283、WO 2009/0318425、WO 2009/123986、US 2009/0318425、WO 2011/041293、WO 2011/097079、US 2011/0009410、G.P.Volynets,et al.,J.Med.Chem.2011,54,2680-2686、WO 2012/003387、WO 2012/011548、WO 2012/080735、Y.Terao,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,7326-7329、WO 2013/112741、G.P.Volynets,et al.,Eur.J.Med.Chem.2013,16,104-115、US 2014/0018370、WO 2014/100541、WO 2015/095059、WO 2016/049069、WO 2016/049070、WO 2018/090869、WO 2018/133865、WO 2018/133866、WO 2018/148204、WO 2018/149284、WO 2018/151830、WO/2018/157856、WO 2018/157857、WO 2018/160406、WO 2018/169742、WO 2018/183122、WO 2018/187506、WO 2018/209354、WO 2018/218042、WO 2018/218044、WO 2018/218051、WO 2018/233553、US 2019/0062310、WO 2019/070742、WO 2019/050794、WO 2019/051265和WO 2019/034096。
[0009]需要开发用于治疗和预防疾病的ASK-1抑制剂。

技术实现思路

[0010]本专利技术涉及可用作ASK-1抑制剂的化合物和药物组合物。特别地，本专利技术涉及可用作ASK-1抑制剂的化合物及其制备方法和用途。另外，本专利技术包括用于制备所述化合物的方法。
[0011]在其主要方面，本专利技术提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
[0012][0013]其中
[0014]是任选取代的芳基或者含有选自N、O和S的1、2或3个杂原子的任选取代的杂芳基，前提是不是
[0015]在某些实施方式中，选自：
[0016][0017]是
[0018]是
[0019]R1和R2各自独立地选自由以下组成的组：
[0020]1)氢；
[0021]2)任选取代的-C
1-C8烷基；
[0022]3)任选取代的-C
2-C8烯基；
[0023]4)任选取代的-C
2-C8炔基；
[0024]5)任选取代的-C
3-C8环烷基；
[0025]6)任选取代的芳基；
[0026]7)任选取代的芳基烷基；
[0027]8)任选取代的3-至8-元杂环烷基；
[0028]9)任选取代的杂芳基；以及
[0029]10)任选取代的杂芳基烷基；
[0030]X是N或者C-R3；
[0031]R3选自由以下组成的组：
[0032]1)氢；
[0033]2)卤素；
[0034]3)任选取代的-C
1-C8烷基；以及
[0035]4)任选取代的-C
1-C8烷氧基；
[0036]R4选自由以下组成的组：
[0037]1)氢；
[0038]2)卤素；
[0039]3)任选取代的-C
1-C8烷基；
[0040]4)任选取代的-C
2-C8烯基；
[0041]5)任选取代的-C
2-C8炔基；
[0042]6)任选取代的-C
3-C8环烷基；
[0043]7)任选取代的芳基；
[0044]8)任选取代的芳基烷基；
[0045]9)任选取代的3-至8-元杂环烷基；
[0046]10)任选取代的杂芳基；
[0047]11)任选取代的杂芳基烷基；以及
[0048]12)-N(R5)(R6)；
[0049]其中R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、-C
1-C8烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其所有被1-3个取代基任选地取代，所述取代基选自卤素、烷基、单烷基氨基或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、-CN、烷氧基、-CF3、芳基和杂芳基。替代地，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环。
[0050]在另一种实施方式中，本专利技术提供了药物组合物，其包括治疗有效量的本专利技术的化合物或化合物的组合，或其药学上可接受的盐、酯或组合，连同药学上可接受的载体或赋
形剂。
[0051]在另一种实施方式中，本专利技术提供了用于预防或治疗ASK-1介导的疾病或病症的方法。所述方法包括给药治疗有效量的式(I)的化合物。本专利技术还提供了式(I)的化合物用于制备用于预防或治疗ASK-1介导的疾病或病症的药剂的用途。这样的疾病包括自身免疫性疾患、神经退行性疾患、炎性疾病、慢性肾病、心血管疾病、代谢性疾病以及急性和慢性肝病。
具体实施方式
[0052]本专利技术的第一实施方式是如上所述的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯。
[0053]在式(I)的化合物的某些实施方式中，X是CH。
[0054]在式(I)的化合物的某些实施方式中，X是CF。
[0055]在式(I)的化合物的某些实施方式中，X是N。
[0056]在式(I)的化合物的某些实施方式中，R1选自以下基团，
[0057][0058]其中这些基团中的每一个任选地进一步被取代。
[0059]在式(I)的化合物的某些实施方式中，R4选自以下示出的基团：
[0060][0061]其中这些基团中的每一个任选地进一步被取代。
[0062]在式(I)的化合物的某些实施方式中，R2选自以下列出的基团：
[0063][0064]在某些实施方式中，本专利技术提供了由式(II-a-II-h)表示的化合物及其药学上可
接受的盐和酯：
[0065][0066]其中R2和R4如先前所定义。
[0067]在某些实施方式中，本专利技术提供了由式(III-a-III-n)表示的化合物及其药学上可接受的盐和酯：
[0068][0069]其中R1、R2和R4如先前所定义。
[0070]在某些实施方式中，本专利技术提供了由式(IV-a
–
IV-n)表示的化合物及其药学上可接受的盐和酯：
[0071][0072]其中R1、R2和R4是先前所定义的。
[0073]在某些实施方式中，本专利技术提供了用于预防或治疗ASK-1介导的疾病或病症的方法。该方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供了式(I)的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯：其中是任选取代的芳基或者含有选自N、O和S的1、2或3个杂原子的任选取代的杂芳基；前提是不是不是是是是R1和R2各自独立地选自由以下组成的组：1)氢；2)任选取代的-C
1-C8烷基；3)任选取代的-C
2-C8烯基；4)任选取代的-C
2-C8炔基；5)任选取代的-C
3-C8环烷基；6)任选取代的芳基；7)任选取代的芳基烷基；8)任选取代的3-至8-元杂环烷基；9)任选取代的杂芳基；以及10)任选取代的杂芳基烷基；X是N或者C-R3；R3选自由以下组成的组：1)氢；2)卤素；3)任选取代的-C
1-C8烷基；以及4)任选取代的-C
1-C8烷氧基；R4选自由以下组成的组：1)氢；2)卤素；3)任选取代的-C
1-C8烷基；4)任选取代的-C
2-C8烯基；
5)任选取代的-C
2-C8炔基；6)任选取代的-C
3-C8环烷基；7)任选取代的芳基；8)任选取代的芳基烷基；9)任选取代的3-至8-元杂环烷基；10)任选取代的杂芳基；11)任选取代的杂芳基烷基；以及12)-N(R5)(R6)；其中R5和R6独立地选自由以下组成的组：氢、-C
1-C8烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述-C
1-C8烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被1-3个取代基任选地取代，所述取代基独立地选自卤素、烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基C(O)NH-、芳基C(O)NH-、杂芳基C(O)NH-、-CN、烷氧基、-CF3、芳基和杂芳基；替代地，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，选自以下基团，其中R1如权利要求1所定义。3.根据权利要求1所述的化合物，其由式(II-a)～(IIh)之一表示，或其药学上可接受的盐：其中R2和R4如权利要求1所定义。4.根据权利要求1所述的化合物，其由式(III-a)～(III-n)之一表示，或其药学上可接
受的盐：其中R1、R2和R4如权利要求1所定义。5.根据权利要求1所述的化合物，其由式(IV-a)～(IV-n)之一表示，或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2和R4如权利要求1所定义。6.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下列出的化合物或其药学上可接受的盐：
7.一种药物组合物，包括根据权利要求1-6中任一项所述的化合物和药学上可接受的
载体或赋形剂。8.一种用于治疗有此需要的受试者中的ASK-1介导的疾病或病症的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的一种或多种根据权利要求1-6中任一项所述的化合物。9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述ASK-1介导的疾病或病症选自由以下组成的组：自身免疫性疾患、神经退行性疾患、炎性疾病、慢性肾病、肾脏疾病、心血管疾病、代谢性疾病或者急性或慢性肝病。10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述ASK-1介导的疾病或病症是选自由以下组成的组的慢性肝病：原发性胆汁性肝...

【专利技术属性】
技术研发人员：王国强，沈瑞超，布雷特，
申请(专利权)人：英安塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：