嘧啶并二氮杂环庚三烯衍生物的结晶形式制造技术

本发明专利技术涉及表现出优异抗肿瘤活性的嘧啶并

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】嘧啶并二氮杂环庚三烯衍生物的结晶形式
[0001]本专利技术涉及嘧啶并二氮杂环庚三烯衍生物的结晶形式。本专利技术还涉及含有所述结晶形式作为活性成分的药物组合物，及其在预防或治疗疾病中的用途。本专利技术还涉及制备所述结晶形式的方法。
[0002]专利技术背景
[0003]Polo样激酶是丝氨酸苏氨酸激酶家族，是细胞周期进程和DNA损伤反应的关键调节因子(Petronczki等人,Curr Opin Cell Biol.2008Dec；20(6)：650
‑
60)。PLK1经常在癌症中过度表达，其水平与侵袭性相关，并具有预测结果的预后价值(Kanaji等人.Oncology.2006；70(2)：126
‑
33)。小分子PLK1抑制剂和PLK1反义/siRNA在体外和体内阻断癌细胞增殖(Spankuch等人,Oncogene,2007年8月23日；26(39)：5793
‑
807)。PLK1抑制剂导致有丝分裂停滞和随后诱导细胞凋亡。由于PLK1在有丝分裂和细胞分裂中的核心作用，快速增殖的正常细胞也受到PLK1抑制剂的影响。因此，临床PLK1抑制剂显示出狭窄的治疗窗，并已被证明会引起显著的血液学毒性(Schoffski等人,Eur J Cancer,2012Jan；48(2)：179
‑
86)。确定将延长治疗窗的患者/肿瘤选择标记和治疗方案对于成功开发这些药物至关重要。已经表明，突变的TP53可以作为对PLK1抑制剂敏感性的一种预测标志物(Degenhardt等人,Clin Cancer Res.2010Jan 15；16(2)：384
‑
9)。
[0004]Cyclacel Limited名下的国际专利申请WO 2004/067000中描述了小分子苯并噻唑
‑3‑
氧化物PLK1抑制剂以及它们在治疗增殖性疾病中的用途。此外，一系列嘧啶并二氮杂酮分子也被证明可以有效和选择性地抑制PLK1(参见国际专利申请WO 2009/040556；Cyclacel Limited)，在体外和体内都显示出强大的抗增殖活性。
[0005]化合物I，也称为4
‑
((9'
‑
环戊基
‑
5'
‑
甲基
‑
6'
‑
氧代
‑
5',6',8',9'
‑
四氢螺
‑
[环丙烷
‑
1,7'
‑
嘧啶并[4,5
‑
b][1,4]二氮杂环庚三烯]‑
2'
‑
基)氨基)
‑3‑
甲氧基
‑
N
‑
((反式)
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)环己基)苯甲酰胺或4
‑
(9'
‑
环戊基
‑
5'
‑
甲基
‑
6'
‑
氧代
‑
5',6',8',9'
‑
四氢螺[环丙烷
‑
1,7'
‑
嘧啶并[4,5
‑
b][1,4]二氮杂环庚三烯]‑
2'
‑
基氨基)
‑
N((反式)
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)环己基)
‑3‑
甲氧基苯甲酰胺，在WO 2009/040556中首次公开，并具有如下所示的结构：
[0006][0007]研究表明化合物I是polo样激酶1(PLK1)的有效抑制剂，从而使其在治疗上可用于治疗一系列增殖性疾病(包括但不限于癌症、白血病、淋巴瘤、肾小球肾炎、类风湿性关节炎和牛皮癣)、免疫介导的疾病和炎症性疾病、自身免疫和自身免疫介导的疾病、肾脏疾病和病毒性疾病。
[0008]活性药物成分的不同固态形式(包括溶剂化形式)可能具有不同的性质。不同固态形式和溶剂化物性质的这种变化可以为改进制剂提供基础，例如，通过促进更好的加工或处理特性、改进溶出曲线或改进稳定性(多晶型物以及化学稳定性)和保质期。不同固态形式性质的这些变化也可以改进最终剂型，例如，如果它们有助于提高生物利用度。活性药物成分的不同固态形式和溶剂化物也可能产生多种多晶型物或结晶形式，这反过来可提供额外的机会来使用固体活性药物成分的性质和特征的变化来提供改进的产品。活性药物成分的不同固态形式和溶剂化物也可能产生多种多晶型物或结晶形式，这反过来又提供了额外的机会来使用固体活性药物成分的性质和特征的变化来提供改进的产品。
[0009]发现药物产品的新固态形式和溶剂化物可以提供具有所需加工特性的物质，例如易于处理、易于加工、储存稳定性和易于纯化，或作为有助于转化为其他多晶型形式的所需中间体结晶形式。药学上有用的化合物的新的多晶型物和溶剂化物也可以提供改善药物产品性能特征(溶出曲线、生物利用度等)的机会。它扩大了药物制剂科学家可用于制剂优化的材料库，例如通过提供具有不同特性(例如不同的结晶习性、更高的结晶度或多晶型稳定性)的产品，这可能提供更好的加工或处理特性、改进的溶出曲线、或改进的保质期。至少出于这些原因，需要不同固态形式的化合物(I)。
[0010]本专利技术寻求提供化合物(I)的结晶形式。具体而言，本专利技术寻求提供保留化合物所需药理活性的结晶形式。更具体但非排他地，本专利技术寻求提供化合物(I)的结晶形式，其表现出优于无定形形式的一种或多种改进的性质。

技术实现思路

[0011]本专利技术涉及化合物(I)的固态形式，特别是化合物(I)的盐形式。
[0012]本专利技术的第一方面涉及化合物(I)的结晶形式：
[0013][0014]优选地，所述化合物为溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的盐的溶剂化物形式、或共晶体的形式。
[0015]本专利技术的结晶形式通常表现出优于无定形形式的一种或多种改进的性质。合适的性质包括，例如更好的储存稳定性、更易于处理(流动性、可压缩性、稳定性)、更易于纯化、改善的吸湿性和更容易放大合成。
[0016]本专利技术的第二方面涉及药物组合物，其包含一种或多种如上所述的结晶形式作为活性成分和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
[0017]本专利技术的第三方面涉及一种或多种如上所述的用于医学的结晶形式。
[0018]本专利技术的第四方面涉及用于预防或治疗增殖性疾病、免疫介导的疾病和炎症性疾病、自身免疫和自身免疫介导的疾病、肾脏疾病和病毒性疾病的一种或多种如上所述的结
晶形式。
[0019]本专利技术的第五方面涉及如上所述的一种或多种结晶形式在制备用于预防或治疗增殖性疾病、免疫介导的疾病和炎症性疾病、自身免疫和自身免疫介导的疾病、肾脏疾病和病毒性疾病的药物中的用途。
[0020]本专利技术的第六方面涉及预防或治本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.化合物(I)的结晶形式其中所述化合物是药学上可接受的盐、或所述药学上可接受的盐的溶剂化物、或共晶体的形式。2.根据权利要求1的结晶形式，其为盐酸盐，更优选为单盐酸盐一水合物。3.根据权利要求2的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射图在选自以下的2θ值处具有两个或更多个衍射峰：5.57
±
0.2、6.19
±
0.2、7.97
±
0.2、8.32
±
0.2、10.48
±
0.2、10.72
±
0.2、11.83
±
0.2、12.53
±
0.2、12.74
±
0.2、13.34
±
0.2、13.86
±
0.2、14.69
±
0.2、15.62
±
0.2、16.02
±
0.2、16.75
±
0.2、17.02
±
0.2、17.42
±
0.2、18.19
±
0.2、18.81
±
0.2、19.08
±
0.2、19.49
±
0.2、19.83
±
0.2、20.15
±
0.2、20.55
±
0.2、21.12
±
0.2、22.82
±
0.2、23.78
±
0.2、24.68
±
0.2、25.10
±
0.2、25.70
±
0.2、25.86
±
0.2、26.86
±
0.2、27.92
±
0.2、28.53
±
0.2、28.92
±
0.2、29.71
±
0.2、30.80
±
0.2、31.56
±
0.2、32.38
±
0.2、32.98
±
0.2和34.13
±
0.2。4.根据权利要求2或权利要求3的结晶盐形式，其中X
‑
射线粉末衍射图包括在选自以下的2θ值处的两个或更多个衍射峰：8.32
±
0.2、10.48
±
0.2、11.83
±
0.2、12.53
±
0.2、16.02
±
0.2、16.75
±
0.2、18.19
±
0.2、18.81
±
0.2、19.49
±
0.2、20.55
±
0.2和25.70
±
0.2。5.根据权利要求2至4中任一项所述的结晶形式，其特征在于X
‑
射线粉末衍射图中峰的位置基本上与图25所示图的峰的位置一致。6.根据权利要求2至5中任一项所述的结晶形式，其特征在于以每分钟20℃的加热速率记录的差式扫描量热图显示最大吸热峰在约265℃到约275℃之间的温度。7.根据权利要求2至6中任一项所述的结晶形式，其特征在于差示扫描量热图基本上与图4中所示的一致。8.根据权利要求1的结晶形式，其为L
‑
苹果酸盐。9.根据权利要求8的结晶形式，其中L
‑
苹果酸盐与化合物(I)的比例为2:1。10.根据权利要求8或权利要求9的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射图在选自以下的2θ值处具有两个或更多个衍射峰：4.48
±
0.2、5.57
±
0.2、5.89
±
0.2、7.64
±
0.2、9.02
±
0.2、9.95
±
0.2、10.20
±
0.2、10.90
±
0.2、12.20
±
0.2、12.81
±
0.2、13.47
±
0.2、14.15
±
0.2、14.69
±
0.2、14.95
±
0.2、15.67
±
0.2、16.06
±
0.2、17.91
±
0.2、18.56
±
0.2、19.25
±
0.2、20.15
±
0.2、20.65
±
0.2、21.35
±
0.2、21.94
±
0.2、22.85
±
0.2、24.07
±
0.2、24.28
±
0.2、24.98
±
0.2、25.63
±
0.2、26.82
±
0.2、27.70
±
0.2、29.25
±
0.2、30.24
±
0.2、31.28
±
0.2、32.16
±
0.2、33.03
±
0.2和34.47
±
0.2。11.根据权利要求8至10中任一项所述的结晶盐形式，其中X
‑
射线粉末衍射图包括在选自以下的2θ值处的两个或更多个衍射峰：14.69
±
0.2、14.95
±
0.2、16.06
±
0.2、17.91
±
0.2、18.56
±
0.2、19.25
±
0.2、20.15
±
0.2、21.94
±
0.2、24.07
±
0.2和24.28
±
0.2。12.根据权利要求8至11中任一项所述的结晶形式，其特征在于X
‑
射线粉末衍射图中峰的位置基本上与图26所示图的峰的位置一致。13.根据权利要求8至12中任一项所述的结晶形式，其特征在于以每分钟20℃的加热速率记录的差式扫描量热图显示最大吸热峰在约185℃到约190℃之间的温度，并且第二个更宽的峰在约220℃。14.根据权利要求8至13中任一项所述的结晶形式，其特征在于差示扫描量热图基本上与图6中所示的一致。15.根据权利要求1的结晶形式，其为琥珀酸盐。16.根据权利要求15的结晶形式，其中琥珀酸盐与化合物(I)的比例为2:1。17.根据权利要求15或权利要求16的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射图在选自以下的2θ值处具有两个或更多个衍射峰：3.16
±
0.2、5.47
±
0.2、9.01
±
0.2、10.10
±
0.2、11.45
±
0.2、12.12
±
0.2、12.94
±
0.2、13.17
±
0.2、14.19
±
0.2、14.43
±
0.2、14.67
±
0.2、15.08
±
0.2、15.51
±
0.2、15.69
±
0.2、16.76
±
0.2、17.55
±
0.2、17.69
±
0.2、18.54
±
0.2、18.95
±
0.2、19.52
±
0.2、19.84
±
0.2、20.30
±
0.2、20.45
±
0.2、21.04
±
0.2、21.36
±
0.2、21.83
±
0.2、22.12
±
0.2、22.76
±
0.2、23.11
±
0.2、23.44
±
0.2、23.96
±
0.2、24.60
±
0.2、24.98
±
0.2、25.21
±
0.2、25.44
±
0.2、25.61
±
0.2、25.83
±
0.2、26.18
±
0.2、26.57
±
0.2、26.89
±
0.2、27.36
±
0.2、27.72
±
0.2、28.63
±
0.2、29.23
±
0.2、29.99
±
0.2、30.44
±
0.2、30.66
±
0.2、31.36
±
0.2、31.99
±
0.2、32.33
±
0.2、32.77
±
0.2、33.11
±
0.2、33.53
±
0.2、34.05
±
0.2和34.50
±
0.2。18.根据权利要求15至17中任一项所述的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射图在选自以下的2θ值处具有两个或更多个衍射峰：10.10
±
0.2、14.67
±
0.2、15.08
±
0.2、15.51
±
0.2、15.69
±
0.2、17.55
±
0.2、18.54
±
0.2、18.94
±
0.2、19.52
±
0.2和21.83
±
0.2。19.根据权利要求15至18中任一项所述的结晶形式，其特征在于X
‑
射线粉末衍射图中峰的位置基本上与图27所示图的峰的位置一致。20.根据权利要求15至19中任一项所述的结晶形式，其特征在于以每分钟20℃的加热速率记录的差式扫描量热图显示最大吸热峰在约185℃到约190℃之间的温度。21.根据权利要求15至20中任一项所述的结晶形式，其特征在于差示扫描量热图基本上与图10中所示的一致。22.根据权利要求1的结晶形式，其为马来酸盐。23.根据权利要求22的结晶形式，其中马来酸盐与化合物(I)的比例为2:1。24.根据权利要求22或权利要求23的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射图在选自以下的2θ值处具有两个或更多个衍射峰：4.16
±
0.2、5.48
±
0.2、7.78
±
0.2、9.10
±
0.2、9.92
±
0.2、10.45
±
0.2、10.74
±
0.2、11.47
±
0.2、12.01
±
0.2、12.57
±
0.2、13.11
±
0.2、14.24
±
0.2、14.86
±
0.2、15.17
±
0.2、15.76
±
0.2、16.28
±
0.2、16.68
±
0.2、17.22
±
0.2、17.94
±
0.2、18.13
±
0.2、18.25
±
0.2、18.71
±
0.2、19.04
±
0.2、19.47
±
0.2、19.71
±
0.2、20.11
±
0.2、20.81
±
0.2、21.75
±
0.2、21.96
±
0.2、22.63
±
0.2、23.57
±
0.2、24.21
±
0.2、24.88
±
0.2、25.28
±
0.2、25.83
±
0.2、26.33
±
0.2、26.93
±
0.2、27.33
±
0.2、27.62
±
0.2、28.25
±
0.2、29.07
±
0.2、30.63
±
0.2、31.28
±
0.2、31.66
±
0.2、31.97
±
0.2、32.76
±
0.2、33.29
±
...

【专利技术属性】
技术研发人员：B斯凯德，J诺森，C阿瑟顿，J米基蒂乌克，
申请(专利权)人：西克拉塞尔有限公司，
类型：发明
国别省市：