本发明专利技术涉及制备式６８２－４化合物的方法，所述方法包括以下步骤：（ｉ）将式６８２－１化合物转化为式６８２－２′化合物；（ｉｉ）将所述式６８２－２′化合物转化为式６８２－３化合物；和（ｉｉｉ）将所述式６８２－３化合物转化为式６８２－４化合物。本发明专利技术的另一个方面涉及上述方法在制备２′－氰基－２′－脱氧－Ｎ４－棕榈酰基－１－β－Ｄ－阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶中的用途，所述２′－氰基－２′－脱氧－Ｎ４－棕榈酰基－１－β－Ｄ－阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶其为一种于治疗和／或预防癌症中治疗有用的嘧啶核苷。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备用于合成2'-氰基-2'-脱氧-N4-棕榈酰 基-1- β -D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的中间体本专利技术涉及在合成2'-氰基-2'-脱氧-N4-棕榈酰基-l-β -D-阿拉伯呋喃糖 基胞嘧啶(其为在治疗上有用于治疗和/或预防癌症的嘧啶核苷)中有用的中间体的制 备。具体地，本专利技术提供用于制备2'-氰基-2'-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯 呋喃糖基胞嘧啶的改进方法。
技术介绍
现有技术中已经充分公开了嘧啶核苷在治疗增生性疾病中的治疗用途。例如，可 市购获得的嘧啶系列抗肿瘤剂包括5-氟尿嘧啶(Duschinsky，R.，等人，J. Am. Chem. Soc.， 79,4559(1957))、替加氟(Hiller, SA.，等人，Dokl. Akad. Nauk USSR, 176，332 (1967))、优福 定(Fujii, S.，等人，Gann，69，763 (1978))、卡莫氟(Hoshi，A.，等人，Gann，67，725 (1976))、 去氧氟尿苷(Doxyfluridine) (Cook, Α. F.，等人，J.Med. Chem.，22，1330 (1979))、阿糖胞苷 (Evance, J. S.，等人，Proc. Soc. Exp. Bio. Med. , 106. 350 (1961))、安西他滨(Ancytabine) (Hoshi，A.，等人，Gann, 63, 353, (1972))和依诺他滨(Enocytabine) (Aoshima, M.，等人， Cancer Res. ，36，2726(1976))。EP 536936 (Sankyo Company Limited)公开了多种 1_ β _D_ 阿拉伯呋喃糖基胞嘧 啶的2'-氰基-2'-脱氧-衍生物，其已经显示出有价值的抗肿瘤活性。在EP 536936 中公开的一个具体化合物为2'-氰基-2'-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖 基胞嘧啶(此后称为“682”或“CYC682”)；该化合物目前正处于进一步研究中。CYC682，也已知为U2-C-氰基_2_ 二氧基- β -D-阿拉伯-戊呋喃糖基)-N4-棕 木每酉先基胞 11 密 (1-(2_C_cyano_2_dioxy_ β -D-arabino-pentofuranosyl) _N4_palmitoyl cytosine, (Hanaoka, K.,等人，Int. J. Cancer, 1999 :82 :226-236 ；Donehower R,等人，Proc Am Soc Clin Oncol, 2000 :abstract 764 ;Burch，PA，等人，Proc Am Soc Clin Oncol, 2001 abstract 364)，其为口服给药的核苷CNDAC (1-Q-C-氰基-2-脱氧- β -D-阿拉伯-戊呋喃糖基)-胞嘧啶)的新的2’ -脱氧胞苷酸抗代谢前药。权利要求1.制备式682-4化合物的方法，2.权利要求1的方法，其中步骤(i)包括在吡啶中使用1，3_二氯-1，1，4，4-四异丙基 二甲硅醚(CIPS)处理所述式682-1化合物。3.权利要求1或权利要求2的方法，其中步骤(ii)包括在KOH中使用乙酸酐处理所 述式682-2'化合物。4.权利要求1至3中任一项的方法，其中步骤(iii)包括使用氧化剂处理所述式682-3 化合物。5.权利要求4的方法，其包括使用2，2，6，6-四甲基哌啶氧自由基(TEMPO)和NaOCl处 理所述式682-3化合物。6.制备式682-9或682化合物的方法，7.权利要求6的方法，其中步骤(B)包括以下步骤8.权利要求7的方法，其中步骤(Bi)包括在H2OAtOH中使用NaCN/NaHC03处理所述 式682-4化合物。9.权利要求7的方法，其中步骤(Bi)包括在庚烷中使用丙酮合氰化氢和NEt3处理所 述式682-4化合物。10.权利要求7至9中任一项的方法，其中步骤(B2)包括在NEt3和二甲基氨基吡啶的 存在下，使用硫代氯甲酸2-萘酯处理所述式682-5化合物。11.权利要求7至10中任一项的方法，其中步骤(Β； )包括在甲苯中使用三(三甲硅 基)硅烷(TTMSQ和偶氮二异丁腈(AIBN)处理所述式682-6化合物。12.权利要求7至11中任一项的方法，其中步骤(B4)包括使用HCl/MeOH处理所述式 682-7化合物，然后使用碱处理得到的中间体，形成式682-9化合物。13.权利要求6至12中任一项的方法，其中步骤(C)包括在吐0/二Ρ恶烷的混合物中使 用棕榈酸酐处理所述式682-9化合物。14.制备式682-5化合物的方法，所述方法包括在庚烷中使用丙酮合氰化氢和NEt3处 理式682-4化合物，15.权利要求14的方法，其还包括从式682-3化合物制备所述式682-4化合物的步骤，16.权利要求15的方法，其包括将式682-3化合物与2，2，6，6-四甲基哌啶氧自由基 (TEMPO)和 NaOCl 反应。17.权利要求15或权利要求16的方法，其还包括从式682-2化合物制备所述式682-3 化合物的步骤，18.权利要求17的方法，其包括将所述式682-2化合物与1，3-二氯-1，1，4，4-四异丙 基二甲硅醚(CIPS)在吡啶中反应。19.权利要求17或权利要求18的方法，其还包括从式682-1化合物制备所述式682-2 化合物的步骤20.权利要求19的方法，其包括将所述式682-1化合物与Ac2O在KOH中反应。21.权利要求17或权利要求18的方法，其还包括从式682-2'化合物制备所述式 682-3化合物的步骤，22.权利要求21的方法，其包括将所述式682-2'化合物与Ac2O在KOH中反应。23.权利要求21或权利要求22的方法，其还包括从式682-1化合物制备所述式 682-2'化合物的步骤，24.权利要求23的方法，其包括将式682-1化合物与1，3-二氯-1，1，4，4-四异丙基: 甲硅醚(CIPS)在吡啶中反应。25.制备式682-9或682化合物的方法，26.所述方法包括以下步骤(A")制备权利要求14中M中任一项的式682-5中间体； (B")将所述式682-5化合物转化为式682-9化合物；和 (C")任选地将所述式682-9化合物转化为式682化合物。 26.权利要求25的方法，其中步骤(B")包括以下步骤27.权利要求沈的方法，其中步骤(B2")包括在NEt3和二甲基氨基吡啶的存在下， 使用硫代氯甲酸2-萘酯处理所述式682-5化合物。28.权利要求沈或权利要求27的方法，其中步骤(B3")包括在甲苯中使用三(三甲 硅基)硅烷(TTMSQ和偶氮二异丁腈(AIBN)处理所述式682-6化合物。29.权利要求沈至28中任一项的方法，其中步骤(B4〃)包括使用HCl/MeOH处理所 述式682-7化合物，然后使用碱处理得到的中间体，形成式682-9化合物。30.权利要求25至四中任一项的方法，其中步骤(C")包括在吐0/二》 恶烷的混合物 中使用棕榈酸酐处理所述式682-9化合物。全文摘要本专利技术涉及制备式682-4化合物的方本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式６８２－４化合物的方法，＊＊＊６８２－４所述方法包括以下步骤：（ｉ）将式６８２－１化合物转化为式６８２－２′化合物；（ｉｉ）将所述式６８２－２′化合物转化为式６８２－３化合物；和（ｉｉｉ）将所述式６８２－３化合物转化为式６８２－４化合物；＊＊＊。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：加文·J·伍德，
申请(专利权)人：西克拉塞尔有限公司，
类型：发明
国别省市：GB
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