非酒精性脂肪性肝病的治疗制造技术

本发明专利技术提供了治疗或预防包括人在内的哺乳动物非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)在内的新方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】非酒精性脂肪性肝病的治疗相关申请本申请要求于2018年9月18日提交的美国临时专利申请No.62/732,644的优先权，该申请的全部内容以引用方式在此并入。
本专利技术总体上涉及治疗受试者非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)特别是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法及其相关组合物。专利技术背景非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代谢综合征在肝脏的表现，是美国最常见的慢性肝病，影响了0.75-1亿美国人(RinellaME.JAMA2015；313(22):2263-2273)。随着人们通过更丰富的饮食以及更多久坐不动的生活方式增大了热量的摄入，现在世界上越来越多的地区的人们正面临着NAFLD对其健康的严重威胁。它与肥胖症、II型糖尿病和代谢综合征密切相关，由于相关的发病率和死亡率，NAFLD对公共健康的影响非常显著。NAFLD作为新兴的全球流行病已成为临床上肝功能检测异常的最常见原因。当饮酒很少或不喝酒的人(女性每天少于20g，男人每天少于30g)的肝脏中有>5％的肝细胞贮存有过多的脂肪时，就会出现NAFLD。NAFLD一直被认为是一种以临床良性脂肪变性(非酒精性脂肪肝或NAFL)为起点，进而发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等更为严重的疾病。NASH患者发生肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌(HCC)等并发症的风险较大(SanyalAJ.NatClinPractGastroenterolHepatol2005；2(1):46-53)。有15-25％的NASH患者会发展为肝硬化(MatteoniCAetal.Gastroenterology1999；116(6):1413-1419.BaconBRetal.Gastroenterology1994；107(4):1103-1109.PowellEEetal.Hepatology1990；11(1):74-80.LeeRG.HumPathol1989；20(6):594-598.)，30-40％的肝硬化患者死于与肝脏相关的疾病(RinellaME.JAMA2015；313(22):2263-2273)。因为伴有炎症和肝细胞损伤的肝脂肪变性比单纯的脂肪变性具有更进行性的自然病史，NASH现在被认为是NAFLD的进行性亚型。目前，美国联邦药品管理局(FDA)或欧洲药品管理局(EMA)还没有批准用于治疗NAFLD或NASH的药物，尽管有许多药物(如奥贝胆酸(obeticholicacid)、elafibranor、cenicriviroc、司隆色替(selonsertib)正在进行临床试验。所有治疗工作的基础仍然是生活方式干预和减轻体重。有多项研究表明肝脏组织学改善程度与体重减轻量成正比(HarrisonSAetal.Hepatology2009；49(1):80-86.WongVWetal.JHepatol2013；59(3):536-542)。目前已证明在随机临床试验中有效的药物包括维生素E、吡格列酮(pioglitazone)和己酮可可碱(pentoxifylline)。维生素E是临床中最常用的药物，基于在PIVENS试验中产生的数据，目前的AASLD和EASL指南推荐将其用于患有NASH的非糖尿病、非肝硬化患者(ChalasaniNetal.Hepatology2017；67(1):328-357.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLetal.JHepatol2016；64(6):1388-1402.SanyalAJetal.NEnglJMed2010；362(18):1675-1685)。然而由于维生素E与死亡率、前列腺癌和出血性脑卒中的风险增加有关，因此维生素E的安全性引起了关注(BjelakovicGetal.JAMA2007；297(8):842-857.KleinEAetal.JAMA2011；306(14):1549-1556.MillerERetal.AnnInternMed2005；142(1):37-46)。胰岛素增敏剂吡格列酮也被用于伴有或不伴有糖尿病的NASH患者，其对NASH的各种病征均有相当一致的改善。然而，使用这种药物的主要缺点是60-70％的患者中出现3-5kg体重增加(SanyalAJetal.NEnglJMed2010；362(18):1675-1685.MussoGetal.Hepatology2010；52(1):79-104)。吡格列酮也不应用于临床上有明显心力衰竭的患者(NestoRWetal.DiabetesCare2004；27(1):256-263)。另外，该药物与绝经后骨质流失有关(Lecka-CzernikB.CurrOsteoporosRep2010；8(4):178-184)。已在两项随机性临床试验中研究了己酮可可碱(VanWagnerLBetal.AnnHepatol2011；10(3):277-286.ZeinCOetal.Hepatology2011；54(5):1610-1619)，显示了在NASH中的组织学获益(包括肝纤维化的减少)；但是，这些试验规模较小，其结论需要在较大的试验中进一步确认。虽然对NASH的病因缺乏全面的认识，但胰岛素抵抗和毒性脂质代谢物的积累被认为是其发展的关键因素(Filozofetal.Drugs2015；75:1373-1392)。显然，对于NASH和其它NAFLD相关病症的有效治疗和/或预防的需求仍未得到满足。专利技术概述本专利技术解决了这些需求。本专利技术提供了使用本专利技术化合物(以下详细描述的实施方案)的新方法。一方面，本专利技术提供了用于治疗或预防包括人在内的哺乳动物中非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物受试者施用：治疗有效量的可有效治疗或预防包括人在内的哺乳动物的NAFLD的药物组合物，所述药物组合物包含本专利技术化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。在一个特征中，NAFLD是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在另一个特征中，NAFLD是单纯性脂肪变性或脂肪肝。在一方面，本专利技术提供了用于降低、改善或消除已知与人在内的哺乳动物NAFLD(例如NASH)相关的死亡率或发病率，包括至少一种症状或适应症的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物受试者施用：治疗有效量的可有效减轻、改善或消除包括人在内的哺乳动物的至少一种NAFLD症状或适应症的药物组合物，所述药物组合物包含本专利技术化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。在各种实施方案中，与被减少、改善或消除的已知与NAFLD或NASH相关的症状或适应症选自由以下组成的组：肝脂肪蓄积、肝甘油三酯水平升高、肝纤维化、小叶炎症、肝细胞气球样变、谷草转氨酶(AST)和/或谷丙转氨酶(ALT)肝酶水平升高、NAFLD活动度评分(NAS)大于3。在一个特征中，本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗包括人在内的哺乳动物非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法，包括对有此需要的哺乳动物受试者施用：/n(a)治疗有效量的药物组合物，包含可有效治疗或预防包括人在内的哺乳动物NAFLD的化合物，选自由以下组成的组：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180918 US 62/732,6441.一种用于治疗包括人在内的哺乳动物非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法，包括对有此需要的哺乳动物受试者施用：
(a)治疗有效量的药物组合物，包含可有效治疗或预防包括人在内的哺乳动物NAFLD的化合物，选自由以下组成的组：









或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，以及
(b)药学上可接受的赋形剂，载体或稀释剂。


2.一种用于治疗包括人在内的哺乳动物非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法，包括对有此需要的哺乳动物受试者施用：
(a)治疗有效量的药物组合物，包含可有效治疗或预防包括人在内的哺乳动物NAFLD的式I化合物：



或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，以及
其中，符号具有以下含义，并且每次出现时都被独立地选择：
R1是氢、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra或C(＝O)NRbRc；
R2是杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基；
R3是氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基；
R4、R7和R8各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORe、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re；
R5是烷基或取代的烷基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、氨基或取代的氨基；
R6是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、或ORa；
Ra是氢、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、或芳基或取代的芳基；
Rb、Rc和Rd独立地是氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、杂环或取代的杂环、或芳基或取代的芳基、或者所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选形成杂环或取代的杂环；以及
Re是烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、或芳基或取代的芳基；以及
(b)药学上可接受的赋形剂，载体或稀释剂。


3.一种用于治疗包括人在内的哺乳动物非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法，包括对有此需要的哺乳动物受试者施用：
(a)治疗有效量的药物组合物，包含可有效治疗或预防包括人在内的哺乳动物NAFLD的式II化合物：



或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，以及
其中，符号具有以下含义，并且每次出现时都被独立地选择：
Het是5元或6元芳香族环，含有至少一个选自N、O和S的杂原子；
R1是氢、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra或C(＝O)NRbRc；
R3和R10各自独立地是氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基；
R4、R7和R8各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORe、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re；
R5是烷基或取代的烷基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、氨基或取代的氨基；
R6和R9各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、或ORa；
R14和R15独立地是氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、杂环或取代的杂环、或芳基或取代的芳基、或所述R14和R15与它们所键合的N一起任选形成杂环或取代的杂环；
Ra是氢、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、或芳基或取代的芳基；
Rb、Rc和Rd独立地是氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、杂环或取代的杂环、或芳基或取代的芳基、或者所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选形成杂环或取代的杂环；
Re是烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、或芳基或取代的芳基；以及
(b)药学上可接受的赋形剂，载体或稀释剂。


4.一种用于治疗包括人在内的哺乳动物非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法，其包括对有此需要的哺乳动物受试者施用：
(a)治疗有效量的药物组合物，包含可有效治疗或预防包括人在内的哺乳动物NAFLD的式III化合物：



或其对映异构体，非对映异构体，互变异构体、或其药学上可接受的盐，溶剂化物，酯或前药，以及
其中，符号具有以下含义，并且每次出现时都被独立地选择：
Het是5元或6元芳香族环，含有至少一个选自N、O和S的杂原子；
R1是氢、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra或C(＝O)NRbRc；
R3和R10各自独立地是氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基；
R4、R7和R8各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORe、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re；
R5是烷基或取代的烷基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、氨基或取代的氨基；
R6和R9各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、或ORa；
R11是氢或C1-4烷基；
R12和R13独立地是氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、杂环或取代的杂环、或芳基或取代的芳基、或所述R12和R13与它们所键合的N一起任选形成杂环或取代的杂环；
n是选自2、3、4、5和6的整数；
Ra是氢、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、或芳基或取代的芳基；
Rb、Rc和Rd独立地是氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、杂环或取代的杂环、或芳基或取代的芳基、或者所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选形成杂环或取代的杂环；
Re是烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、或芳基或取代的芳基；以及
(b)药学上可接受的赋形剂，载体或稀释剂。


5.一种用于治疗包括人在内的哺乳动物非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法，包括对有此需要的哺乳动物受试者施用：
(a)治疗有效量的药物组合物，包含可有效治疗或预防包括人在内的哺乳动物NAFLD的式IV化合物：



或其对映异构体，非对映异构体，互变异构体、或其药学上可接受的盐，溶剂化物，酯或前药，以及
其中，符号具有以下含义，并且每次出现时都被独立地选择：
Het是5元或6元芳香族环，含有至少一个选自N、O和S的杂原子；
R1是氢、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra或C(＝O)NRbRc；
R3和R10各自独立地是氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基；
R4、R7和R8各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORe、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re；
R5是烷基或取代的烷基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、氨基或取代的氨基；
R6和R9各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、或ORa；
R14和R15独立地是氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、杂环或取代的杂环、或芳基或取代的芳基、或所述R14和R15与它们所键合的N一起任选形成杂环或取代的杂环；
Ra是氢、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、或芳基或取代的芳基；
Rb、Rc和Rd独立地是氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、杂环或取代的杂环、或芳基或取代的芳基、或者所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选形成杂环或取代的杂环；
Re是烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、或芳基或取代的芳基；以及
(b)药学上可接受的赋形剂，载体或稀释剂。


6.一种用于治疗包括人在内的哺乳动物非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法，包括对有此需要的哺乳动物受试者施用：
(a)治疗有效量的药物组合物，包含可有效治疗或预防包括人在内的哺乳动物NAFLD的式V化合物：



或其对映异构体，非对映异构体，互变异构体、或其药学上可接受的盐，溶剂化物，酯或前药，以及
其中，符号具有以下含义，并且每次出现时都被独立地选择：
R1是氢、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra或C(＝O)NRbRc；
R3和R10各自独立地是氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基；
R4、R7和R8各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORe、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re；
R5是取代的烷基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、氨基或取代的氨基；
R6和R9各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、或ORa；
R11是氢或C1-4烷基；
R12和R13独立地是氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、杂环或取代的杂环、或芳基或取代的芳基、或所述R12和R13与它们所键合的N一起任选形成杂环或取代的杂环；
n是选自2、3、4、5和6的整数；
Ra是氢、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、或芳基或取代的芳基；
Rb、Rc和Rd独立地是氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、杂环或取代的杂环、或芳基或取代的芳基、或者所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选形成杂环或取代的杂环；
Re是烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、或芳基或取代的芳基；以及
(b)药学上可接受的赋形剂，载体或稀释剂。


7.一种用于治疗包括人在内的哺乳动物非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法，包括对有此需要的哺乳动物受试者施用：
(a)治疗有效量的药物组合物，包含可有效治疗或预防包括人在内的哺乳动物NAFLD的式VI化合物：



或其对映异构体，非对映异构体，互变异构体、或其药学上可接受的盐，溶剂化物，酯或前药，以及
其中，符号具有以下含义，并且每次出现时都被独立地选择：
R1是氢、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra或C(＝O)NRbRc；
R2是单环或双环杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基；
R3是氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb或S(O)2NRaRb；
R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF3、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、杂环或取代的杂环、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORe、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re；
T是O、S或Ra；
U、V和W各自独立地为碳、N、O或S；
X、Y、Z和A各自独立地为碳或N，条件是X、Y、Z和A所在的环是芳香族的；
规定
R4、R5、R6和R7之一是取代的杂环或取代的芳基，
和
如果X、Y、Z或A分别为杂原子，则R4、R5、R6或R7是不存在的；
其中
R4、R5、R6和R7中的取代的杂环和取代的芳基为以下基团：

【专利技术属性】
技术研发人员：李嘉强，佐尔坦·德达克，刘继峰，
申请(专利权)人：北京强新生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11