用于物质使用复发的非肌肉肌球蛋白II抑制剂制造技术

本发明专利技术可提供化合物布雷他汀类似物，其相对于心肌球蛋白II而言是非肌肉肌球蛋白II的有效和选择性抑制剂。该化合物可用于治疗患者的疾病、病症或医学状况(包括调节肌球蛋白II ATP酶)的方法中，例如治疗物质滥用复发性病症或肾病、癌症和转移、良性前列腺增生、止血或血栓形成、神经损伤(包括视网膜损伤)、肺纤维化、肝纤维化、关节纤维化、伤口愈合、脊髓损伤、牙周炎、青光眼和免疫相关疾病(包括多发性硬化症)；或者其中所述疾病、病症或医疗状况包括成瘾，所述成瘾包括滥用或成瘾于《精神障碍诊断与统计手册》(DSM)中归类为物质相关性或成瘾性病症的任何事物，所述事物例如但不限于可卡因、阿片类物质、安非他命、乙醇、大麻/大麻药品、尼古丁以及包括赌博在内的活动。化合物为通式(I)，其具有如本文所限定的取代基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于物质使用复发的非肌肉肌球蛋白II抑制剂相关申请的交叉引用本专利申请要求2018年6月14日提交的美国临时专利申请No.62/685,158的优先权权益。该优先权申请的全部公开内容通过引用以其整体并出于所有目的并入本文。政府支持声明本专利技术是在美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的授权号为NS096833的政府资助下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。
技术介绍
物质滥用病症是一种慢性复发性病症，没有复发，阻止了可对任何滥用药物进行的药物治疗。这是一个重大的治疗挑战，因为根深蒂固的药物寻求行为在停止药物使用后很长时间仍然持续。药物使用时，药物的中枢效应和外围效应与环境成分之间形成多种关联，范围可以从明显的(例如药物装备(drugparaphernalia))到更抽象的(例如音乐、雪景、口香糖)1。联系本身就变得非常有激发性，成为寻求药物的快速触发条件。由于联想记忆的持久性，也许最令人困扰的与药物相关的刺激保持其能够在成功康复和延长无药物时间后激发药物寻求行为的能力。
技术实现思路
在多种实施方案中，本专利技术涉及可用于抑制非肌肉肌球蛋白II的化合物和方法，其可以相对于心肌球蛋白II而言是对非肌肉肌球蛋白II的选择性抑制。所述化合物是(S)-布雷他汀(“Blebb”)的类似物。在多种实施方案中，本专利技术可提供式(I)化合物或其可药用盐：其中带有R1的环是5元、6元或7元芳基或杂芳基环系统，其包含0、1或2个选自S、O、N和NR1的杂原子；其中所述环可以与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基环稠合；其中R1可以设置在多环系统的任何一个或更多个环上；R1在每次出现时独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)卤代烷基、氰基、硝基或卤素；n1＝0、1、2或3；Ar是单环或双环芳基或杂芳基环系统，其中任何芳基或其杂芳基均可以被0、1、2或3个R2取代；R2在每次出现时独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)卤代烷基、羟甲基、R2NCH2，其中R为H或烷基、氰基、硝基或卤素；R3在每次出现时独立地为(C1-C4)烷基、卤素或(C1-C4)卤代烷基；n3＝0、1、2、3或4；前提是所述化合物不是布雷他汀或任何下式的化合物：例如，带有R1的环可以是苯基、吡啶基或噻吩基。更具体地，式(I)化合物可以是式(IIa)或(IIb)化合物或者其可药用盐：其中X是S，或者X是式的基团，其中波浪线表示键合点；R1在每次出现时独立地为H、(C1-C4)烷基、CF3或卤素；前提是当X是式的基团且Ar是未经取代的苯基时，至少一个R1基团不为H或(C1-C4)烷基；Ar是芳基或杂芳基，其中任何芳基或其杂芳基均可被0、1、2或3个R2取代；R2在每次出现时独立地为卤素、氰基、硝基、CF3、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R3在每次出现时独立地为H或CH3。例如，对于式(II)化合物，X可以是S。在另一些实施方案中，对于式(II)化合物，X可以是式的基团，其中波浪线表示键合点。在这些实施方案中，式(I)的至少一个R1基团可以是甲基、卤素或CF3。在式(I)的另一些实施方案中，Ar可以是式的基团，其中波浪线表示键合点。在另一些实施方案中，Ar可以是吡唑基、噻吩基、异喹啉基、苯并唑基、喹唑啉基、异唑基、噌啉基、喹喔啉基、苯并异唑基、苯并噻二唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢苯并嗪基、三唑并吡啶基、二氢吡啶并嗪基、四氢苯并氧氮杂基、二氢苯并二氧杂芑基、二氢苯并噻嗪基、四氢喹啉基、四氢萘基或苯并二氢吡喃基环系统，其中的任一者均可以是未经取代的或者被1、2或3个R2取代。在本专利技术的式(I)化合物的多种具体实施方案中，该化合物可以是表3中所示的除了布雷他汀本身和如上所述的由附带条件排除的三个化合物之外的任一化合物。在多种实施方案中，本专利技术可提供抑制非肌肉肌球蛋白II的方法，该方法包括使非肌肉肌球蛋白II与有效量或浓度的式(I)化合物或其可药用盐接触：其中带有R1的环是5元、6元或7元芳基或杂芳基环系统，其包含0、1或2个选自S、O、N和NR1的杂原子；其中所述环可与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基环稠合；其中R1可设置在多环系统的任何一个或更多个环上；R1在每次出现时独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)卤代烷基、氰基、硝基或卤素；n1＝0、1、2或3；Ar是单环或双环芳基或杂芳基环系统，其中任何芳基或其杂芳基均可被0、1、2或3个R2取代；R2在每次出现时独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)卤代烷基、羟甲基、二烷基氨基甲基、氰基、硝基、或卤素；R3在每次出现时独立地为(C1-C4)烷基、卤素或(C1-C4)卤代烷基；n3＝0、1、2、3或4；前提是所述化合物不是布雷他汀。化合物BPN-0025915、BPN-0025001和BPN-0026555(参见表3)包括在可用于实施本专利技术方法的一个实施方案的化合物组中。在另一些实施方案中，本专利技术可提供治疗患者中的物质使用复发的方法，其包括向该患者施用有效剂量的式(I)化合物。在多种实施方案中，可用于实施本专利技术方法的化合物可包括：式(I)化合物，其中带有R1的环是苯基、吡啶基或噻吩基；为式(IIa)或(IIb)或者其可药用盐的式(I)化合物其中X是S，或者X是式的基团，其中波浪线表示键合点；R1在每次出现时独立地为H、(C1-C4)烷基、CF3或卤素；前提是当X是式的基团且Ar是未经取代的苯基时，至少一个R1基团不为H或(C1-C4)烷基；Ar是芳基或杂芳基，其中任何芳基或其杂芳基均可被0、1、2或3个R2取代；R2在每次出现时独立地为卤素、氰基、硝基、CF3、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R3在每次出现时独立地为H或CH3。在用于实施本专利技术方法的式(II)化合物的多种实施方案中，X可以是S；或X可以是式的基团，其中波浪线表示键合点。在这些实施方案中，式(I)的至少一个R1基团可以是甲基、卤素或CF3。在可用于实施本专利技术方法的式(I)化合物的另一些实施方案中，Ar可以是式的基团，其中波浪线表示键合点。在另一些实施方案中，Ar可以是吡唑基、噻吩基、异喹啉基、苯并唑基、喹唑啉基、异唑基、噌啉基、喹喔啉基、苯并异唑基、苯并噻二唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢苯并嗪基、三唑并吡啶基、二氢吡啶并嗪基、四氢苯并氧氮杂基、二氢苯并二氧杂芑基、二氢苯并噻嗪基、四氢喹啉基、四氢萘基或苯并二氢吡喃基环系本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或其可药用盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180614 US 62/685,1581.式(I)化合物或其可药用盐：



其中
带有R1的环是5元、6元或7元芳基或杂芳基环系统，其包含0、1或2个选自S、O、N和NR1的杂原子；其中所述环可以与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基环稠合；其中R1可以设置在多环系统的任何一个或更多个环上；
R1在每次出现时独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)卤代烷基、氰基、硝基或卤素；n1＝0、1、2或3；
Ar是单环或双环芳基或杂芳基环系统，其中任何芳基或其杂芳基均可以被0、1、2或3个R2取代；
R2在每次出现时独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)卤代烷基、羟甲基、R2NCH2，其中R为H或烷基、氰基、硝基或卤素；
R3在每次出现时独立地为(C1-C4)烷基、卤素或(C1-C4)卤代烷基；n3＝0、1、2、3或4；
前提是所述化合物不是布雷他汀或任何下式的化合物：








2.权利要求1所述的化合物，其中所述带有R1的环为苯基、吡啶基或噻吩基。


3.式(IIa)或(IIb)的权利要求1所述的化合物或其可药用盐：



其中
X是S，或者X是式的基团，其中波浪线表示键合点；
R1在每次出现时独立地为H、(C1-C4)烷基、CF3或卤素；前提是当X是式的基团且Ar是未经取代的苯基时，至少一个R1基团不为H或(C1-C4)烷基；
Ar是芳基或杂芳基，其中任何芳基或其杂芳基均可以被0、1、2或3个R2取代；
R2在每次出现时独立地为卤素、氰基、硝基、CF3、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；
R3在每次出现时独立地为H或CH3。


4.权利要求3所述的化合物，其中X是S。


5.权利要求3所述的化合物，其中X是式的基团，其中波浪线表示键合点。


6.权利要求5所述的化合物，其中式(I)的至少一个R1基团是甲基、卤素或CF3。


7.权利要求1所述的化合物，其中Ar是式的基团，其中波浪线表示键合点。


8.权利要求1所述的化合物，其中Ar是吡唑基、噻吩基、异喹啉基、苯并唑基、喹唑啉基、异唑基、噌啉基、喹喔啉基、苯并异唑基、苯并噻二唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢苯并嗪基、三唑并吡啶基、二氢吡啶并嗪基、四氢苯并氧氮杂基、二氢苯并二氧杂芑基、二氢苯并噻嗪基、四氢喹啉基、四氢萘基或苯并二氢吡喃基环系统，其中的任一者均可以是未经取代的或者被1、2或3个R2取代。


9.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是以下的任一个或其可药用盐：







































































10.抑制非肌肉肌球蛋白II的方法，其包括使所述非肌肉肌球蛋白II与有效量或浓度的式(I)化合物或其可药用盐接触：



其中
带有R1的环是5元、6元或7元芳基或杂芳基环系统，其包含0、1或2个选自S、O、N和NR1的杂原子；其中所述环可以与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基环稠合；其中R1可以设置在多环系统的任何一个或更多个环上；
R1在每次出现时独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)卤代烷基、氰基、硝基或卤素；n1＝0、1、2或3；
Ar是单环或双环芳基或杂芳基环系统，其中任何芳基或其杂芳基均可以被0、1、2或3个R2取代；
R2在每次出现时独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)卤代烷基、羟甲基、R2NCH2，其中R为H或烷基、氰基、硝基或卤素；
R3在每次出现时独立地为(C1-C4)烷基、卤素或(C1-C4)卤代烷基；n3＝0、1、2、3或4；
前提是所述化合物不是布雷他汀。


11.权利要求10所述的方法，其中对于式(I)化合物，所述带有R1的环为苯基、吡啶基或噻吩基。


12.权利要求10所述的方法，其中式(I)化合物为式(IIa)或(IIb)或者其可药用盐：



其中
X是S，或者X是式的基团，其中波浪线表示键合点；
R1在每次出现时独立地为H、(C1-C4)烷基、CF3或卤素；前提是当X是式的基团且Ar是未经取代的苯基时，至少一个R1基团不为H或(C1-C4)烷基；
Ar是芳基或杂芳基，其中任何芳基或其杂芳基均可以被0、1、2或3个R2取代；
R2在每次出现时独立地为卤素、氰基、硝基、CF3、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；
R3在每次出现时独立地为H或CH3。


13.权利要求12所述的方法，其中X是S。

【专利技术属性】
技术研发人员：库尔特内·米勒，帕特里克·格里芬，西奥多·卡梅内茨卡，加文·罗姆博，马修·舒尔曼，史蒂夫·扬，史蒂文·达迪，拉斯洛·雷德纳尔，
申请(专利权)人：斯克里普斯研究学院，
类型：发明
国别省市：美国;US