药用6,5杂双环衍生物制造技术

本发明专利技术涉及6,5杂双环衍生物，制备它们的方法，含有它们的药物组合物和它们用于治疗受STING激活驱动的炎性病况比如但不限制于SLE和地图样萎缩的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药用6,5杂双环衍生物专利
本专利技术涉及6,5杂双环衍生物，制备它们的方法，含有它们的药物组合物和它们用于治疗受STING激活驱动的炎性病况比如但不限制于SLE和地图样萎缩的用途。6,5杂双环衍生物可以用作STING(干扰素基因刺激蛋白)拮抗剂，其抑制STING途径。
技术介绍
身体对组织损伤的应答是产生炎性反应。通常该反应是自限性的并且能够除去受损组织，抗击任何传染性微生物和恢复组织的正常功能。该先天免疫应答使用模式识别受体(PRRs)，其可以分为识别特定微生物产物的那些(病原物有关的分子模式；PAMPs)和识别宿主分子的那些(损伤相关的分子模式；DAMPs)。响应PAMPs的价值是清楚的，但响应DAMPs同样重要，原因在于其放大炎性反应和使得在感染有机会压倒宿主之前就得到早期控制。来自病毒和细菌的DNA和自身DNA(细胞核或线粒体)分别能够充当PAMPs和DAMPs(PaludanSR&BowieAG(2013).ImmunesensingofDNA.Immunity,38:870-880)。许多DNAPRRs已被识别，包括细胞质室中的环状GMPAMP合成酶(cGAS)。cGAS显得几乎不显示微生物DNA或自身DNA之间的区分，但是激活程度取决于DNA的长度、其结构和其是否是氧化的(AndreevaLetal(2017).cGASSensesLongandHMGB/TFAM-boundU-TurnDNAbyFormingProtein-DNALadders.Nature549:394-398)。在并无感染或组织损伤的情况下cGAS是沉默的，部分是因为自身DNA隔离在细胞核和线粒体中，和部分是因为DNA酶的活性，其负责自细胞和细胞器的低生理学水平的DNA渗漏。在cGAS结合DNA的情况下其发生构象变化和获得酶活性，它使用ATP和GTP作为底物并且产生环状二核苷酸2’,3’-cGAMP产物。2’,3’-cGAMP连接作为二聚体存在于内质网上的衔接蛋白STING。STING的构象变化触发一系列事件，包括易位至反式Golgi网络，募集tank结合激酶TBK1，和底物IRF3、IKK和STAT6的磷酸化导致I型干扰素应答，促炎细胞因子和趋化因子(Li,Y(2017).RegulatingSTINGinhealthanddisease.JournalofInflammation14:11)。激活也例如通过炎症体(inflammasome)激活关联细胞死亡途径(GaidtMMetal(2017).TheDNAInflammasomeinHumanMyeloidCellsIsInitiatedbyaSTING-CellDeathProgramUpstreamofNLRP3.Cell171:1110-1124)。存在人工刺激cGASSTING途径可以有价值的情况。例如，强化宿主对感染的免疫应答或增强对肿瘤细胞的免疫学应答。出于这些意图正开发STING激动剂(MullardA(2018).Caninnateimmunesystemtargetsturnuptheheaton'cold'tumours？NatRevDrugDiscov.17:3-5)。反过来同理。原因是，虽然cGASSTING途径的激活是对组织损伤和感染的重要应答，但是该途径过度激活所诱导的炎性变化可以是有害的。产生蛋白质组成型激活的人类STING突变导致SAVI(STING相关的婴儿血管病变)(Liu,Y(2014).ActivatedSTINGinaVascularandPulmonarySyndrome.TheNewEnglandJournalofMedicine,371:507-518)，受其影响的儿童患皮疹、皮肤溃疡和间质性肺病(严重SLE中能够发现的全部症状)。在SLE中，外周血液单核细胞中2’,3’-cGAMP的度量与具有较高疾病得分的患者相关(AnJetal(2017).ExpressionofCyclicGMP-AMPSynthaseinPatientsWithSystemicLupusErythematosus.ArthritisRheumatol.69:800-807)，这指出cGASSTING途径在患更严重SLE的患者活跃并且意味着STING抑制剂的治疗潜力。存在其它病况，其中DNA传感途径和尤其是cGASSTING途径可以导致病理学变化并且其中STING抑制剂可以具有效用。在全身性炎性反应综合征(SIRS)中和在重症护理患者中观察到的广泛组织损伤与类似脓毒症的症状有关，其可以解释为组织损伤衍生的DNA与先天免疫受体的广泛连接(Boyapati,RKetal.(2017).AdvancesintheunderstandingofmitochondrialDNAasapathogenicfactorininflammatorydiseases.F1000Research6:169)。在修复过程受限的组织比如心脏和脑中，对组织损伤的炎性反应能够有助于组织损伤。实验证据表明cGASSTING途径在心肌梗死中的损害作用(King,KRetal(2017).IRF3andtypeIinterferonsfuelafatalresponsetomyocardialinfarction.Nat.Med.23:1481-1487)和cGAS和STING在CNS细胞中的表达(JeffriesAM&MarriottI(2017).HumanmicrogliaandastrocytesexpresscGAS-STINGviralsensingcomponents.NeurosciLett.658:53-56)意味着相似机理可能在卒中情况下活跃。尽管炎性反应是宿主防御所必需，但是存在这样的情况：对传染性微生物的宿主应答的活力本身就是问题。例如，N5N1感染(禽流感)的高死亡率是由渗出物在肺中的局部蓄积引起的，所述渗出物即来自受患者自身免疫应答侵袭的受损细胞(ShortKRetal(2016).Influenzavirusdamagesthealveolarbarrierbydisruptingepithelialcelltightjunctions.EurRespirJ.47:954-66)。在这种情况下，可能需要限制先天免疫应答的程度从而抑制剂(可以包括STING抑制剂)能在这些情况下有使用价值。受到关注的又一领域涉及组织变性。许多疾病与线粒体应激有关并且这已与线粒体DNA释放入细胞质能够激活cGASSTING途径建立联系。该机理导致视网膜色素上皮细胞死亡和在地图样萎缩中致盲(KerurNetal(2018).cGASdrivesnoncanonical-inflammasomeactivationinage-relatedmaculardegeneration.Nat.Med.24:50-61)。该机理还可以在其它神经变性疾病比如帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病和外周变性病症比如骨关节炎中的软骨细胞死亡、胰岛本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I化合物，或其药学上可接受的酸加成盐、外消旋混合物或其相应的对映体和/或旋光异构体，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180216 EP 18157247.0;20180720 EP 18184724.51.通式I化合物，或其药学上可接受的酸加成盐、外消旋混合物或其相应的对映体和/或旋光异构体，



其中
-作为含有选自O、N、S的至少一个杂原子和C原子的6,5杂双环的中央核A能够任选由下述取代：卤素，氰基，C1-6烷基，三氟甲基，二氟甲基，(C2-6)烯基，羟基，(C1-6)烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，(C1-6)烷硫基，(C1-6)烷基磺酰基，氨基，(C1-6)烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基-氨基，N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基，(C2-6)烷基羰基氨基，(C2-6)烷氧羰基氨基，(C1-6)烷基磺酰基氨基，甲酰基，(C2-6)烷基羰基，羧基，(C2-6)烷氧羰基，氨基羰基，(C1-6)烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，(C1-6)烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基磺酰基；(C3-7)杂环烷基或(C3-7)螺杂环烷基，所述基团中任一种可以任选由一个或多个取代基取代；
-R1代表任选经取代的烷基胺或环烷基胺，包括稠合环烷基胺和螺环烷基胺，包括(C1-3)氨基烷基，(C3-7)氨基环烷基，(C1-3)烷基咪唑，(C1-3)烷基异吲哚啉，(C1-3)烷基哌嗪，(C1-3)烷基哌啶，(C1-3)烷基咪唑并哌嗪，(C1-3)烷基(C4-7)氨基环烷基，(C1-3)烷基(C4-7)氨基二环烷基；和
-R2代表芳基，杂芳基，杂双环，(C4-7)氨基环烷基，环烷基，杂环烷基，(C6-8)二氨基环烷基，吗啉代，(C4-7)环烷基甲基，哌嗪基，哌啶基；R2任选用包括下述的基团取代：羟基，(C1-6)烷基，乙酰基，卤素，氰基，C1-6烷基，三氟甲基，二氟甲基，(C2-6)烯基，羟基，(C1-6)烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，(C1-6)烷硫基，(C1-6)烷基磺酰基，氨基，(C1-6)烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基-氨基，N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基，(C2-6)烷基羰基氨基，(C2-6)烷氧羰基氨基，(C1-6)烷基磺酰基氨基，甲酰基，(C2-6)烷基羰基，羧基，(C2-6)烷氧羰基，氨基羰基，(C1-6)烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，(C1-6)烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基磺酰基；(C3-7)杂环烷基或(C3-7)螺杂环烷基，所述基团中任一种可以任选由一个或多个取代基取代。


2.根据权利要求1的化合物，其中中央核A选自





3.根据权利要求2的化合物，其中中央核A选自





4.根据权利要求1的化合物，其中中央核A选自：



其中
L、U、V、W是C或N；
X、T是C、N或O；
Y是C、N或S；
-R1代表(C4-7)环烷基；(4-9-元)-杂环烷基；稠合环烷基胺；稠合杂环烷基胺；螺环烷基胺；螺杂环烷基胺；(C1-3)氨基烷基；(C3-7)氨基环烷基；(C1-3)烷基咪唑；(C1-3)烷基异吲哚啉；(C1-3)烷基哌嗪；(C1-3)烷基哌啶；(C1-3)烷基咪唑并哌嗪；(C1-3)烷基(C4-7)氨基环烷基；(C1-3)烷基(C4-7)氨基二环烷基；用一个或多个基团取代的(C1-3)烷基，所述基团选自(C4-7)环烷基，(4-9-元)-杂环烷基，稠合环烷基胺，稠合杂环烷基胺，螺环烷基胺，螺杂环烷基胺，(C1-C3)氨基烷基，(C3-C7)氨基环烷基，(C1-C3)烷基咪唑，(C1-C3)烷基异吲哚啉，(C1-C3)烷基哌嗪，(C1-C3)烷基哌啶，(C1-C3)烷基咪唑并哌嗪，(C1-C3)烷基(C4-C7)氨基环烷基，(C1-C3)烷基(C4-C7)氨基二环烷基；
R1任选用下述取代：卤素，羟基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷基羧基，(C1-C3)烷基氨基，(C5-C6)杂芳基，其任选用下述取代：(C1-C3)烷基，卤素，(C3-C7)氨基环烷基，其用下述取代：卤素，芳基，芳基(C1-C3)烷基，芳基(C1-C3)烷基(C1-C3)二烷基胺，芳氧基；
-R2代表H；卤素；芳基；杂芳基；杂双环；(C4-C7)氨基环烷基；环烷基；杂环烷基；(C6-C8)二氨基环烷基；吗啉代；(C4-C7)环烷基甲基；哌嗪基；哌啶基；
R2任选用包括下述的基团取代：芳基；杂芳基；羟基；(C1-C6)烷基；乙酰基；卤素；氰基；(C1-C6)烷基；三氟甲基；二氟甲基；(C2-C6)烯基；羟基；(C1-C6)烷氧基；二氟甲氧基；三氟甲氧基；三氟乙氧基；(C1-C6)烷硫基；(C1-6)烷基磺酰基；氨基；(C1-C6)烷基氨基；二(C1-6)烷基氨基；(C1-C6)烷氧基(C1-6)烷基-氨基；N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-C6)烷基]氨基；(C2-C6)烷基羰基氨基；(C2-C6)烷氧羰基氨基；(C1-C6)烷基磺酰基氨基；甲酰基；(C2-C6)烷基羰基；羧基；(C2-C6)烷氧羰基：氨基羰基：(C1-C6)烷基氨基羰基；二(C1-C6)烷基氨基羰基；氨基磺酰基，(C1-6)烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基磺酰基；(C3-7)杂环烷基或(C3-7)螺杂环烷基；所述基团中任一种可以任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基，卤素，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，(C1-3)烷基，(C1-3)烷氧基，磺酰基，(C1-3)羰基，(C1-4)烷基羧基，氰基，氧代，(C1-6)烷基(C5-10)杂芳基(C1-3)羰基，磺酰基，甲磺酰基，吡啶基；
-R3相互独立地选自H；卤素；氰基；(C4-7)杂环烷基，其任选用下述取代：(甲磺酰基)芳基，乙酰基，(C1-C3)烷基羰基；
-R4选自H；卤素；二氟甲基；三氟甲基；苯基；氰基；(C1-3)烷基；氨基(C1-3)烷基；(C4-C7)杂环烷基；(C4-C7)杂芳基，其中所述杂芳基任选用(C1-C3)烷基取代；(C4-C7)杂芳基-(C1-C3)烷基，其中所述杂芳基任选用(C1-C3)烷基取代；(C4-C7)杂芳基，其任选用下述取代：(C1-C3)烷基，氨基-羰基，(C1-C3)-烷基氨基-羰基；(C1-C3)-烷氧羰基；(C1-C3)烷基-磺酰基；(C4-C7)杂烷基-羰基；(C1-C3)烷基氨基-羰基；二(C1-C3)烷基氨基-羰基；
R5选自H；氧代；(C1-C3)烷基；(C4-C7)杂环烷基-(C1-C3)烷基；甲氧羰基；
其中
在T是O，X是N的情况下，则L、U、V、W是C；
在W和T是N的情况下，则X、Y、V、U、L是C；
在W和Y是N的情况下，则L、T、X、V、U是C；
在W、T、X是N的情况下，则Y、V、U、L是C；
在W、T、Y是N的情况下，L、X、V、U是C；
在V、W、T是N的情况下，L、X、Y、U是C；
在U、T是N的情况下，则L、X、Y、V、W是C；
在L、T、X是N的情况下，则Y、V、U是C；
在W是N，Y是N或S的情况下，则T、X、V、U、L是C；
在T是N而W、X、Y、V、U是C的情况下，则R4形成6-元碳环；并且R1、R3是甲基，R2、R5是H；
在Y是N和L、U、V、W，T是C的情况下，则R1和R5一起形成6-元杂环，R3、R4是氢。


5.根据权利要求1或4的化合物，其中核心A选自下述：



其中
X是O、C或N，其中C任选用氧代部分取代，
Y是C、S或N，
A是C或N，任选用下述取代：1-C(1-4)-4-芳基-哌嗪或1-C(1-4)-4-杂芳基-哌嗪或1-(4-C(1-4)-芳基)哌嗪或1-(4-C(1-4)-杂芳基)哌嗪或1-C(1-4)-4-芳基-哌啶或1-C(1-4)-4-杂芳基-哌啶或1-(4-C(1-4)-芳基)哌啶或1-(4-C(1-4)-杂芳基)哌啶，其中芳基、杂芳基、哌嗪或哌啶基团上有任选取代；
R1选自H，乙基-氮杂二环[3.2.0]庚烷；或2-取代的-5-氮杂螺[3.4]辛烷；或任选用一个或多个(C1-3)烷基取代的乙基-2-吡咯烷，或(C4-7)环烷基胺，包括3-取代的-N-甲基-环丁烷胺和哌啶；
R2选自1-C(1-4)-4-芳基-哌嗪或1-C(1-4)-4-杂芳基-哌嗪或1-(4-C(1-4)-芳基)哌嗪或1-(4-C(1-4)-杂芳基)哌嗪或1-C(1-4)-4-芳基-哌啶或1-C(1-4)-4-杂芳基-哌啶或1-(4-C(1-4)-芳基)哌啶或1-(4-C(1-4)-杂芳基)哌啶，其中芳基、杂芳基、哌嗪或哌啶基团上有任选取代；
R3、R4相互独立地选自H，卤素，氰基，C1-6烷基，三氟甲基，二氟甲基，(C2-6)烯基，羟基，(C1-6)烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，(C1-6)烷硫基，(C1-6)烷基磺酰基，氨基，(C1-6)烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基-氨基，N-[(C1-6)烷基]-N-[羟基(C1-6)烷基]氨基，(C2-6)烷基羰基氨基，(C2-6)烷氧羰基氨基，(C1-6)烷基磺酰基氨基，甲酰基，(C2-6)烷基羰基，羧基，(C2-6)烷氧羰基，氨基羰基，(C1-6)烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，(C1-6)烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基磺酰基；(C3-7)杂环烷基或(C3-7)螺杂环烷基
R5选自H，2-(吡咯烷-1-基)乙基。


6.根据权利要求1至3的化合物，其中中央核A是





7.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1是乙基-氮杂二环[3.2.0]庚烷；或2-取代的-5-氮杂螺[3.4]辛烷；或乙基-2-甲基-吡咯烷或(C4-7)环烷基胺，包括3-取代的-N-甲基-环丁烷胺和哌啶。


8.根据权利要求7的化合物，其中R1是3-取代的-N-甲基-环丁烷胺。


9.根据权利要求7的化合物，其中R1是2-取代的-5-氮杂螺[3.4]辛烷。


10.根据权利要求7的化合物，其中R1是(C4-7)环烷基胺，包括3-取代的-N-甲基-环丁烷胺和哌啶。


11.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R2是1-取代的-4-芳基-哌嗪或1-取代的-4-杂芳基-哌嗪或1-(4-取代的-芳基)哌嗪或1-(4-取代的-杂芳基)哌嗪或1-取代的-4-芳基-哌啶或1-取代的4-杂芳基-哌啶或1-(4-取代的-芳基)哌啶或1-(4-取代的-杂芳基)哌啶，其中芳基、杂芳基、哌嗪或哌啶基团上有任选取代。


12.根据权利要求11的化合物，其中R2是1-取代的-4-芳基-哌嗪或1-取代的-4-杂芳基-哌嗪，1-取代的-4-芳基-哌啶或1-取代的-4-杂芳基-哌啶。


13.根据权利要求1的化合物，其中
-中央核A是



-R1是乙基-氮杂二环[3.2.0]庚烷；或2-取代的-5-氮杂螺[3.4]辛烷；或乙基-2-甲基-吡咯烷或(C4-7)环烷基胺，包括3-取代的-N-甲基-环丁烷胺和哌啶；
-R2是1-取代的-4-芳基-哌嗪或1-取代的-4-杂芳基-哌嗪或1-(4-取代的-芳基)哌嗪或1-(4-取代的-杂芳基)哌嗪或1-取代的-4-芳基-哌啶或1-取代的4-杂芳基-哌啶或1-(4-取代的-芳基)哌啶或1-(4-取代的-杂芳基)哌啶，其中芳基、杂芳基、哌嗪或哌啶基团上有任选取代。


14.根据权利要求13的化合物，其中
-中央核A是



-R1是2-取代的-5-氮杂螺[3.4]辛烷或3-取代的-N-甲基-环丁烷胺或4-取代的哌啶；
-R2是1-取代的-4-芳基-哌嗪或1-取代的-4-杂芳基-哌嗪，1-取代的-4-芳基-哌啶或1-取代的-4-杂芳基-哌啶。


15.根据权利要求1的化合物，选自包含下述的组：
6-[(3S)-3-甲基-4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-[(2S)-2-甲基-4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-{4-[2-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-(4-苯基哌嗪-1-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(4-{1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
5-(4-{1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
N,N-二乙基-2-{6-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}乙胺；
6-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-[4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基]-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-(吡咯烷-1-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-6-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；
顺式-N-甲基-3-(6-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)环丁烷胺；
反式-N-甲基-3-(6-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)环丁烷胺；
6-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1-[(3R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；
顺式-3-{6-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-N-甲基环丁烷胺；
反式-3-{6-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-N-甲基环丁烷胺；
6-[4-(4-乙酰基苯基)哌嗪-1-基]-1-[反式-3-(甲基氨基)环丁基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-腈；
6-[4-(4-乙酰基苯基)哌嗪-1-基]-1-[顺式-3-(甲基氨基)环丁基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-腈；
6-[4-(6-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[反式-3-(甲基氨基)环丁基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-腈；
6-[4-(6-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[顺式-3-(甲基氨基)环丁基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-腈；
1-[4-(4-{5-氟-1-[反式-3-(甲基氨基)环丁基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌嗪-1-基)苯基]乙烯酮；
反式-3-(5-氟-6-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-甲基环丁烷胺；
1-(4-苯基-1-{1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌啶-4-基)乙烯酮；
4-苯基-1-{1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌啶-4-醇；
6-(4-苯基哌啶-1-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-苯基-1-{1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌啶-4-腈；
6-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
3-(4-{1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌嗪-1-基)苄腈；
1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6-[4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-[4-(4-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
4-(4-{1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌嗪-1-基)苄腈；
6-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-[4-(3-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
2-(4-{1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌嗪-1-基)喹啉；
1-(4-{1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌嗪-1-基)异喹啉；
6-(4-{1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-(4-{1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
1-(4-{1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌嗪-1-基)乙烯酮；
(1-甲基哌啶-3-基)(4-{1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌嗪-1-基)甲酮；
(1-甲基哌啶-2-基)(4-{1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌嗪-1-基)甲酮；
6-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
N-(2-{6-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}乙基)丙-2-胺；
N,N-二甲基-1-(2-{6-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}乙基)吡咯烷-3-胺；
1-{2-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙基}-6-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
1-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基]-6-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
1-[2-(2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)乙基]-6-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
6-甲基-1-(2-{6-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}乙基)八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶；
6-甲基-1-(2-{6-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}乙基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶；
1-[2-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)乙基]-6-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
1-[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-{2-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
1-(2-{6-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}乙基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
5-(4-{1-[2-(6-氮杂二环[3.2.0]庚-6-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-[4-(1-{2-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-[4-(1-{2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-[4-(1-{2-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-[4-(1-{2-[3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-(4-{1-[2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-(4-{1-[2-(5-氮杂螺[3.4]辛-5-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-(4-{1-[2-(6-氮杂螺[3.5]壬-6-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
N-苄基-2-{6-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-N-甲基乙胺；
5-(4-{1-[2-(3-苯氧基吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-(4-{1-[2-(2-苯基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-[4-(1-{2-[3-(2-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-(4-{1-[2-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
1-(2-{6-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}乙基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-醇；
反式-N-甲基-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]环丁烷胺；
反式-N-甲基-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]环丁烷胺；
反式-N-甲基-3-[6-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]环丁烷胺；
反式-N-甲基-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]环丁烷胺；
5-(4-{1-[2-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
顺式-N,N-二甲基-3-(6-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)环丁烷胺；
反式-N,N-二甲基-3-(6-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)环丁烷胺；
1-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-6-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-6-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
顺式-N-苄基-N-甲基-3-(6-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)环丁烷胺；
反式-N-苄基-N-甲基-3-(6-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)环丁烷胺；
5-(4-{1-[2-(1-苄基吡咯烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
1-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-6-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
1-[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基]-6-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；
2-{6-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-N,N-二甲基乙胺；
5-(4-{1-[2-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-腈；
6-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·P·希尔，M·S·哈尔赛德，A·P·斯莫利，J·拉维利亚克罗斯，B·拉勒曼德，M·A·罗威，李宪甫，A·J·理查德森，R·J·唐森德，
申请(专利权)人：UCB生物制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE