用于CGRP相关障碍的瑞美吉泮制造技术

本文公开了通过向有需要的患者给予瑞美吉泮或其药学上可接受的盐来治疗CGRP相关障碍例如偏头痛的方法。还公开了包含瑞美吉泮的药物组合物以及包含所述药物组合物和说明书的试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于CGRP相关障碍的瑞美吉泮
本专利技术涉及瑞美吉泮(rimegepant)及其盐用于治疗CGRP相关障碍(如偏头痛)的用途。
技术介绍
偏头痛是使人虚弱的慢性障碍，其特征为持续4至72小时的再度发作和多种症状，通常包括与恶心或呕吐相关的中度至重度疼痛强度的单侧搏动性头痛，和/或对声音敏感(高声恐惧症)和对光敏感(畏光)。偏头痛通常在被称为先兆的短暂神经警告症状之后发生，所述神经警告症状通常涉及视觉障碍(如闪光)，但是还可能涉及身体部分的麻木或麻刺感。偏头痛既分布广泛又可使人失能。偏头痛研究基金会(MigraineResearchFoundation)将偏头痛定列为世界第三普遍的疾病，并且全球疾病负担研究(GlobalBurdenofDiseaseStudy)2015将偏头痛定级为世界范围内残疾的第七高特定病因。根据偏头痛研究基金会，在美国，大约三千六百万名个体患有偏头痛发作。尽管大多数患病者每个月经历一次或两次偏头痛发作，但是超过四百万人患有慢性偏头痛，其被定义为每个月经历至少15天头痛(其中至少八天是偏头痛)，持续超过三个月。其他人患有间歇性偏头痛，其特征为每个月经历少于15天偏头痛。患有间歇性偏头痛的人可能随时间进展为慢性偏头痛。偏头痛发作可以持续四小时或长达三天。超过90％的患有偏头痛发作的个体在偏头痛发作期间无法正常工作或活动，并且许多患者经历共病病症，如抑郁症、焦虑和失眠症。患有偏头痛的那些患者通常还患有伴随的恶心，并且在发作期间厌恶进食或饮水。CGRP(降钙素基因相关肽)是37个氨基酸的神经肽，它属于包括降钙素、肾上腺髓质素和胰淀素的肽家族。在人体中，存在两种形式的CGRP(a-CGRP和13-CGRP)并且它们具有相似的活性。它们相差三个氨基酸并且展现差异性分布。至少两种CGRP受体亚型也可以解释差异性活性。CGRP受体位于疼痛信号传导途径、颅内动脉和肥大细胞内，并且其激活被认为在偏头痛病理生理学中具有因果作用。例如，研究和临床研究已经显示：CGRP的血清水平在偏头痛发作期间升高，静脉内CGRP的输注在偏头痛患病者和非偏头痛患病者中产生持久疼痛，并且用抗偏头痛药物治疗使CGRP活性正常化。CGRP在偏头痛中可能的参与是多种化合物的开发和临床测试的基础，所述化合物包括例如奥塞吉泮(olcegepant)(BoehringerIngelheim，里奇菲尔德，康涅狄格州)、替卡吉泮(telcagepant)(MerckSharp&DohmeCorp.，肯纳尔沃斯堡，新泽西州)、乌布罗吉泮(ubrogepant)(Allerganplc，都柏林，爱尔兰)、瑞美吉泮(BiohavenPharmaceuticalHoldingCompanyLtd.，纽黑文，康涅狄格州)、伽奈珠单抗(galcanezumab)(EliLillyandCompany，印第安纳波利斯，印第安纳州)、弗拉曼珠单抗(fremanezumab)(TevaPharmaceuticalIndustries，佩塔提克瓦，以色列)、依替尼珠单抗(eptinezumab)(AlderBiopharmaceuticals,Inc.，博赛尔，华盛顿州)和厄瑞奴单抗(erenumab)(AmgenInc.，千橡市，加利福尼亚州)。最近研究的用于治疗偏头痛的另一种化合物是拉米地坦(lasmiditan)(EliLillyandCompany，印第安纳波利斯，印第安纳州)。目前，临床医师使用多种药理剂用于偏头痛的急性治疗。美国头痛协会(AmericanHeadacheSociety)于2015年公开的研究得出结论，认为对偏头痛的急性治疗有效的用药分为以下类别：曲普坦类(triptan)、麦角胺衍生物、非甾体抗炎药(“NSAID”)、阿片类和组合用药。用于偏头痛的急性治疗的当前护理标准是曲普坦类的处方，其为血清素5-HTIB/ID受体激动剂。曲普坦类已经在过去二十年间被开发且批准用于偏头痛的急性治疗。曲普坦类的最初引入代表朝向更选择性地靶向怀疑的偏头痛病理生理学的药物的转变。尽管曲普坦类占诊所就诊时医疗服务提供者指定的抗偏头痛疗法的几乎80％，但是诸如疗效不完善或头痛复发等问题仍然是重要的临床限制。事实上，临床试验中仅约30％的患者在服用曲普坦类后两小时无疼痛。另外，曲普坦类在患有心血管疾病、脑血管疾病或具有由于5-HTIB介导的效应引起的潜在全身性血管收缩和脑血管收缩的重大风险因子的患者中禁用。另外，根据期刊Headache于2017年1月公开的研究，估计美国有二百六十万偏头痛患病者具有限制曲普坦类作为治疗方案的潜力的心血管事件、病症或程序。因此，对于与现有疗法相比可以提供增强的患者益处的偏头痛治疗，仍然存在显著未满足的医疗需求。另外，CGRP受体拮抗剂可能是用于涉及其他CGRP障碍的障碍的有用的药理学药剂。除了偏头痛以外，此类障碍可能还包括丛集性头痛(Doods(2001)Curr.Opin.Invest.Drugs2,1261-1268；Edvinsson等人(1994)Cephalalgia14,320-327)；慢性紧张型头痛(Ashina等人(2000)Neurology14,1335-1340)；疼痛(Yu等人(1998)Eur.JPharmacol.347,275-282)；慢性疼痛(Hulsebosch等人(2000)Pain86,163-175)；神经源性炎症和炎性疼痛(Holzer(1988)Neuroscience24,739-768；Delay-Goyet等人(1992)ActaPhysiol.Scanda.146,537-538；Salmon等人(2001)NatureNeurosci.4,357-358)；眼痛(May等人(2002)Cephalalgia22,195-196)；牙痛(Awawdeh等人(2002)Int.Endocrin.J35,30-36)；非胰岛素依赖型糖尿病(Molina等人(1990)Diabetes39,260-265)；血管障碍；炎症(Zhang等人(2001)Pain89,265)；关节炎、支气管高反应性、哮喘(Foster等人(1992)Ann.NYAcad.Sci.657,397-404；Schini等人(1994)Am.JPhysiol.267,H2483-H2490；Zheng等人(1993)JViral.67,5786-5791)；休克、脓毒症(Beer等人(2002)Crit.CareMed.30,1794-1798)；阿片戒断综合征(Salmon等人(2001)NatureNeurosci.4,357-358)；吗啡耐受(Menard等人(1996)JNeurosci.16,2342-2351)；男性和女性潮热(Chen等人(1993)Lancet342,49；Spetz等人(2001)JUrology166,1720-1723)；过敏性皮炎(Wallengren(2000)ContactDermatitis43,137-143)；银屑病；脑炎、脑外伤、缺血、中风、癫痫和神经变本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在有需要的患者中治疗偏头痛的方法，所述方法包括向所述患者给予包含药学上可接受的载体和治疗有效量的瑞美吉泮或其药学上可接受的盐的药物组合物，以使所述患者每个月的偏头痛次数减少至少20％。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180325 US 62/647,794;20180430 US 62/664,761;20181.一种在有需要的患者中治疗偏头痛的方法，所述方法包括向所述患者给予包含药学上可接受的载体和治疗有效量的瑞美吉泮或其药学上可接受的盐的药物组合物，以使所述患者每个月的偏头痛次数减少至少20％。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者每个月的偏头痛次数减少至少30％。


3.根据权利要求2所述的方法，其中所述患者每个月的偏头痛次数减少至少40％。


4.一种在有需要的患者中治疗偏头痛的方法，所述方法包括向所述患者给予包含药学上可接受的载体和治疗有效量的瑞美吉泮或其药学上可接受的盐的药物组合物，以使所述药物组合物的疼痛消失比安慰剂高约30％。


5.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物的疼痛消失比安慰剂高至少约50％。


6.根据权利要求4所述的方法，其中所述药物组合物的疼痛消失比安慰剂高约30％-75％。


7.根据权利要求6所述的方法，其中所述药物组合物的疼痛消失比安慰剂高约35％-65％。


8.一种在有需要的患者中治疗偏头痛的方法，所述方法包括向所述患者给予包含药学上可接受的载体和治疗有效量的瑞美吉泮或其药学上可接受的盐的药物组合物，以使所述药物组合物的免于MBS比安慰剂高约30％。


9.根据权利要求8所述的方法，其中所述药物组合物的免于MBS比安慰剂高至少约40％。


10.根据权利要求8所述的方法，其中所述药物组合物的免于MBS比安慰剂高约30％-50％。


11.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·乔里奇，R·克鲁普，
申请(专利权)人：拜尔哈文制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US