CGRP抑制剂的鼻内药物组合物制造技术

提供了一种用于鼻内递送的药物组合物，其中所述药物组合物包括治疗活性成分，所述治疗活性成分包括CGRP抑制剂。还提供了一种用于向受试者递送CGRP抑制剂的方法，其中所述方法包括向所述受试者鼻内给药包括治疗活性组分的组合物，所述治疗活性组分包括CGRP抑制剂。所述治疗活性组分包括CGRP抑制剂。所述治疗活性组分包括CGRP抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CGRP抑制剂的鼻内药物组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年12月17日提交的美国临时专利申请第62/949351号的优先权，以及根据35U.S.C.
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119从中产生的所有权益，其内容通过引用整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂的鼻内药物组合物及其递送方法。该组合物和方法可用于治疗CGRP相关疾患，如偏头痛。

技术介绍

[0004]偏头痛是一种慢性且使人衰弱的疾患，其特征在于持续四至72小时的反复发作且伴有多种症状，通常包括中度至重度疼痛强度的单侧搏动性头痛，并伴有恶心或呕吐和/或对声音的敏感性(畏音症)和对光的敏感性(畏光症)。偏头痛通常先于短暂的神经学警告症状，称为先兆，其通常涉及视觉障碍，如闪光，但也可能涉及身体各部位的麻木或刺痛。偏头痛具有广泛性和致残性。偏头痛研究基金会将偏头痛列为世界第三大流行疾病，2015年全球疾病负担研究将偏头痛列为全球第七大特定残疾原因。根据偏头痛研究基金会的数据，在美国，大约3600万人患有偏头痛发作。虽然大多数患者每月会经历一次或两次偏头痛发作，但有超过400万人患有慢性偏头痛，其定义为每月经历至少15天头痛，其中至少八天为偏头痛，持续时间超过三个月。其它人患有偶发性偏头痛，其特征在于每月经历少于15天的偏头痛。患有偶发性偏头痛的人可能会随着时间的推移发展为慢性偏头痛。偏头痛发作可持续四小时或长达三天。超过90％的患有偏头痛发作的患者在偏头痛发作期间无法正常工作或发挥作用，其中许多人会出现如抑郁、焦虑和失眠等并发症。此外，患有偏头痛的患者通常伴有恶心并在发作期间厌恶食用食物或液体。
[0005]CGRP(降钙素基因相关肽)是37个氨基酸的神经肽，其属于包括降钙素、肾上腺髓质素和胰淀素的肽家族。在人类中，存在两种形式的CGRP(α
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CGRP和β
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CGRP)并且具有相似的活性。它们因三种氨基酸而有所不同，并表现出不同的分布。至少两种CGRP受体亚型也可以解释不同的活性。CGRP受体位于疼痛信号通路、颅内动脉和肥大细胞内，并且认为其激活在偏头痛病理生理学中起因果作用。例如，研究和临床研究已表明：CGRP的血清水平在偏头痛发作期间升高，静脉内输注CGRP在偏头痛患者和非偏头痛患者中产生持续疼痛，并且用抗偏头痛药物治疗使CGRP活性正常化。
[0006]目前，临床医生使用多种药剂进行偏头痛的急性治疗。美国头痛协会在2015年发表的一项研究得出结论，认为对偏头痛的急性治疗有效的药物分为以下几类：曲坦类药物、麦角胺衍生物、非甾体抗炎药(“NSAID”)、阿片类药物和联合药物。目前用于偏头痛急性治疗的护理标准是曲坦类药物处方，其是血清素5
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受体激动剂。过去二十年来，曲坦类药物已被开发并批准用于偏头痛的急性治疗。曲坦类药物的最初引入代表了朝向更选择性地靶向偏头痛的疑似病理生理学的药物转变。虽然曲坦类药物占医疗保健提供者在诊所就诊时开具的抗偏头痛疗法的近80％，但如不完全效应或头痛复发的问题仍然是重要的临床
限制。事实上，仅约30％的临床试验患者在服用曲坦类药物后的两小时没有疼痛。另外，曲坦类药物禁用于患有心血管疾病、脑血管疾病或这两种疾病的重要危险因素的患者，因为5
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介导的效应可能引起全身性和脑血管血管收缩。此外，根据2017年1月发表在《头痛(Headache)》杂志中的一项研究，估计美国有260万偏头痛患者患有心血管事件、病症或手术，这限制了曲坦类药物作为治疗选择的潜力。因此，对一种新型的偏头痛特异性药物的医疗需求仍然没有得到满足，与现有疗法相比，这种药物能给患者带来增强的益处。
[0007]CGRP参与偏头痛的可能性已经成为一些化合物的开发和临床测试的基础，包括例如先进的临床候选药物瑞美吉泮(rimegepant)(BHV
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3000)和扎维吉泮(zavegepant)(BHV
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3500)，它们由康涅狄格州纽黑文市生物医药控股有限公司(Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd.，New Haven，CT.)开发。
[0008]扎维吉泮(也称为vazegepant)是具有下式I的第三代高亲和力、选择性和结构独特的小分子CGRP受体拮抗剂：
[0009][0010]扎维吉泮描述于例如2003年12月18日公布的WO 03/104236和2013年7月9日公布的US 8,481,546中，其全文通过引用并入本文。
[0011]虽然扎维吉泮是一种高度可溶的分子，但是其生物利用度特性可能使其难以制备口服剂型的药物。因此，需要通过不同的给药途径提高扎维吉泮和其它CGRP抑制剂的生物利用度。

技术实现思路

[0012]本专利技术涉及通过鼻内给药包括药物活性组分的药物组合物来治疗CGRP相关病症，例如偏头痛或非偏头痛相关疾患，药物活性组分包括CGRP抑制剂。
[0013]在一个实施例中，提供了一种药物组合物，其中药物组合物包括治疗活性组分，治疗活性组分包括鼻内生物可利用的CGRP抑制剂。
[0014]在另一实施例中，提供了设备，其包括：(a)具有可喷雾液体组合物的贮液器，可喷雾液体组合物包括治疗活性组分，治疗活性组分包括鼻内生物可利用的CGRP抑制剂，(b)被配置用于插入鼻孔中的雾化装置，以及(c)用于致动装置以将组合物的液滴递送至鼻孔的装置。
[0015]在另一实施例中，提供了一种用于向受试者递送扎维吉泮的方法，其中该方法包括向受试者鼻内给药包括治疗活性组分的组合物，治疗活性组分包括CGRP抑制剂。
[0016]在另一实施例中，提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者中与异常水平的CGRP相关的病症的方法，其中该方法包括向受试者鼻内给药治疗有效量的包括治疗活性组分的组合物，治疗活性组分包括CGRP抑制剂。
[0017]在另一实施例中，提供了一种用于治疗患者中与异常水平的CGRP相关的病症的试剂盒，其中试剂盒包括：(a)用于鼻内递送的上述药物组合物，以及(b)用于给药药物组合物的说明书。试剂盒可以进一步包括用于给药药物组合物的设备。
附图说明
[0018]通过以下结合附图对实施例的描述，这些和/或其它方面将变得显而易见并且更易于理解，在附图中：
[0019]图1A是根据实施例的用于鼻内给药组合物的阿普塔制药单剂量系统的图像；
[0020]图1B是根据实施例的用于鼻内给药组合物的阿普塔制药单剂量系统的横截面图像；以及
[0021]图2A至2F是根据实施例的平均血浆浓度(纳克/毫升，ng/mL)相对于标称时间(小时，h)的曲线图，其示出了每天的血浆浓度水平和用组合物的治疗。
具体实施方式
[0022]提供以下详细描述以帮助本领域技术人员实践本专利技术。本领域本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗活性组分，所述治疗活性组分包含鼻内生物可利用的CGRP抑制剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述鼻内生物可利用的CGRP抑制剂是CGRP抗体、CGRP受体抗体、来自CGRP抗体或CGRP受体抗体的抗原结合片段、CGRP输注抑制蛋白、CGRP生物中和剂、小分子CGRP受体拮抗剂、小分子CGRP抑制剂或多肽CGRP抑制剂。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述小分子CGRP受体拮抗剂是扎维吉泮(zavegepant)、其溶剂合物或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含药学上可接受的增溶剂，其量为有效溶解所述治疗活性组分。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述增溶剂是水、醇或其组合。6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其中所述增溶剂是水。7.根据权利要求4至6中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含能够在所述受试者体内或其上的给药位点处或附近减轻对所述药物组合物的不良反应的接受剂。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述接受剂是感官增强剂，所述感官增强剂包含天然甜味剂、合成甜味剂、调味剂、芳香化合物、掩味化合物或其组合。9.一种设备，其包含：(a)包含可喷雾液体组合物的贮液器，所述可喷雾液体组合物包含治疗活性组分，所述治疗活性组分包含鼻内生物可利用的CGRP抑制剂，(b)被配置用于插入鼻孔的雾化装置，以及(c)用于致动所述装置以将所述组合物的液滴递送至鼻孔的装置。10.根据权利要求9所述的设备，其中所述鼻内生物可利用的CGRP抑制剂是CGRP抗体、CGRP受体抗体、来自CGRP抗体或CGRP受体抗体的抗原结合片段、CGRP输注抑制蛋白、CGRP生物中和剂、小分子CGRP受体拮抗剂、小分子CGRP抑制剂或多肽CGRP抑制剂。11.根据权利要求10所述的设备，其中所述小分子CGRP受体拮抗剂是扎维吉泮、其溶剂合物或其药学上可接受的盐。12.根据权利要求8或9中任一项所述的设备，其中所述设备是单剂量设备、双剂量设备或多剂量设备。13.一种用于向受试者递送CGRP抑制剂的方法，所述方法包含向所述受试者鼻内给药包含治疗活性组分的组合物，所述治疗活性组分包含CGRP抑制剂。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述CGRP抑制剂是CGRP抗体、CGRP受体抗体、来自CGRP抗体或CGRP受体抗体的抗原结合片段、CGRP输注抑制蛋白、CGRP生物中和剂、小分子CGRP受体拮抗剂、小分子CGRP抑制剂或多肽CGRP抑制剂。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述小分子CGRP受体拮抗剂是扎维吉泮、其溶剂合物或其药学上可接受的盐。16.根据权利要求15所述的方法，其中以10mg单剂量的扎维吉泮的所述鼻内给药在所述受试者中导致至少22.5％的无疼痛。17.根据权利要求15所述的方法，其中以20mg单剂量的扎维吉泮的所述鼻内给药在所述受试者中导致至少23.1％的无疼痛。18.根据权利要求15所述的方法，其中以10mg单剂量的扎维吉泮的所述鼻内给药在所述受试者中导致至少41.9％的无畏光症、畏音症或恶心的最令人烦恼的症状。
19.根据权利要求15所述的方法，其中以10mg单剂量的扎维吉泮的所述鼻内给药在所述受试者中导致至少42.5％的无畏光症、畏音症或恶心的最令人烦恼的症状。20.根据权利要求15所述的方法，其中在使用单剂量的2小时内，在无疼痛和无包含畏光症、畏音症或恶心的最令人烦恼的症状的共同主要终点方面，以10mg或20mg的扎维吉泮的所述鼻内给药在统计学上优于安慰剂。21.根据权利要求15所述的方法，其中以5mg、10mg或20mg的扎维吉泮的所述鼻内给药导致在给药后2至48小时持续无疼痛。22.根据权利要求15所述的方法，其中以5mg、10mg或20mg的扎维吉泮的所述鼻内给药导致在所述给药后2至24小时持续无疼痛。23.根据权利要求15所述的方法，其中以5mg、10mg或20mg的扎维吉泮的所述鼻内给药导致在所述给药后2至24小时持续疼痛缓解。24.根据权利要求15所述的方法，其中以5mg或10mg的扎维吉泮的所述鼻内给药导致在所述给药后2至48小时持续疼痛缓解。25.一种用于治疗或预防有需要的受试者中与异常水平的CGRP相关的病症的方法，其中所述方法包含向所述受试者鼻内给药治疗有效量的包含治疗活性组分的组合物，所述治疗活性组分包含CGRP抑制剂。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述CGRP抑制剂是CGRP抗体、CGRP受体抗体、来自CGRP抗体或CGRP受体抗体的抗原结合片段、CGRP输注抑制蛋白、CGRP生物中和剂、小分子CGRP受体拮抗剂、小分子CGRP抑制剂或多肽CGRP抑制剂。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述小分子CGRP受体拮抗剂是扎维吉泮、其溶剂合物或其药学上可接受的盐。28.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，其中所述病症是选自急性偏头痛、慢性偏头痛、丛集性...

【专利技术属性】
技术研发人员：V，
申请(专利权)人：拜尔哈文制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：