用于治疗偏头痛突破的CGRP拮抗剂制造技术

公开了使用突破性CGRP拮抗剂治疗患者的突破性偏头痛的方法。还公开了用于预防性治疗偏头痛的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗偏头痛突破的CGRP拮抗剂相关申请的交叉引用本申请要求2019年1月20日提交的美国临时申请号62/794665、2019年5月7日提交的美国临时申请号62/844169、2019年8月29日提交的美国临时申请号62/893206、2019年10月3日提交的美国临时申请号62/910284和2020年1月9日提交的美国临时申请号62/959088的优先权和权益，将以上全部申请的内容通过引用以其整体并入本文。
本专利技术涉及在用偏头痛药物治疗时经历偏头痛突破(migrainebreakthrough)的患者的治疗。
技术介绍
偏头痛是一种慢性且衰弱性障碍，其特征是反复发作持续4至72小时，具有多种症状，典型地包括中度至重度疼痛强度的单侧搏动性头痛，伴有恶心或呕吐和/或对声音的敏感性(声音恐惧症)和对光的敏感性(恐光症)。偏头痛之前通常是短暂的神经系统警告症状(称为先兆)，其典型地涉及视觉扰乱(诸如闪光灯)，但也可能涉及身体部位的麻木或刺痛。偏头痛既普遍存在，又致残。偏头痛研究基金(MigraineResearchFoundation)将偏头痛列为世界第三大流行病患，并且全球疾病负担研究(GlobalBurdenofDiseaseStudy)2015将偏头痛评为全球第七大最高特定致残原因。根据偏头痛研究基金，在美国，大约3600万个体遭受偏头痛发作。虽然大多数患病者每月会经历一次或两次偏头痛发作，但是超过400万人患有慢性偏头痛，慢性偏头痛被定义为每月经历至少15天头痛(其中至少八天是偏头痛)持续多于三个月。其他人患有阵发性偏头痛，其特征是每月经历少于15天偏头痛。随着时间的推移，患有阵发性偏头痛的患者可能发展为慢性偏头痛。偏头痛发作可能持续四小时或最多三天。多于90％的遭受偏头痛发作的个体在偏头痛发作期间无法正常工作或发挥功能，其中许多患者经历共患病症，诸如抑郁、焦虑和失眠。另外，遭受偏头痛的那些经常伴有恶心，并且在发作期间厌恶食用食物或液体。CGRP(降钙素基因相关肽)是37个氨基酸的神经肽，其属于包括降钙素、肾上腺髓质素和胰淀素的肽家族。在人类中，存在两种形式的CGRP(α-CGRP和β-CGRP)并且具有相似的活性。它们具有三个氨基酸的差异，并且展现出不同的分布。至少两种CGRP受体亚型也可以解释差异活性。CGRP受体位于疼痛信号传导通路、颅内动脉和肥大细胞内，并且其激活被认为在偏头痛病理生理学中起因果作用。例如，研究和临床研究已显示，在偏头痛发作期间CGRP的血清水平升高，静脉内CGRP输注在偏头痛患病者和非偏头痛患病者中产生持续疼痛，并且用抗偏头痛药物的治疗使CGRP活性正常。CGRP可能参与偏头痛已成为许多化合物的开发和临床测试的基础，包括例如奥塞吉泮(olcegepant)(BoehringerIngelheim，里奇菲尔德，康涅狄格州)、替卡吉泮(telcagepant)(MerckSharp&DohmeCorp.，肯纳尔沃斯堡(Kenilworth)，新泽西州)、乌布罗吉泮(ubrogepant)和阿托吉泮(atogepant)(Allerganplc，都柏林，爱尔兰)、拉米地坦(lasmiditan)(EliLillyandCompany，印第安纳波利斯，印第安纳州)、瑞美吉泮(rimegepant)(BiohavenPharmaceuticalHoldingCompanyLtd.，纽黑文市，康涅狄格州)、伽奈珠单抗(galcanezumab)(EliLillyandCompany，印第安纳波利斯，印第安纳州)、弗雷曼单抗(fremanezumab)(TevaPharmaceuticalIndustries，佩塔提克瓦(PetahTikva)，以色列)、依普奈珠单抗(eptinezumab)(AlderBiopharmaceuticals,Inc.，博塞尔，华盛顿州)、和厄瑞努单抗(erenumab)(AmgenInc.，千橡市，加利福尼亚州)。当前，临床医生使用多种药理学药剂来急性治疗偏头痛。美国头痛协会(AmericanHeadacheSociety)于2015年发表的研究的结论是，被认为对偏头痛的急性治疗有效的药物分为以下类别：曲坦、麦角胺衍生物、非甾体抗炎药物(NSAID)、阿片样物质和组合药物。当前用于偏头痛的急性治疗的护理标准是曲坦处方，所述曲坦是5-羟色胺5-HT1B/1D受体激动剂。在过去的二十年中，开发出曲坦并且被批准用于偏头痛的急性治疗。曲坦的最初引入代表转向更选择性地针对偏头痛的疑似病理生理学的药物。尽管曲坦占由保健提供者在办公室就诊时开出的抗偏头痛疗法中的几乎80％，但诸如效果不完全或头痛复发的问题仍然是重要的临床限制。实际上，只有约30％的临床试验患者在服用曲坦后两小时时无疼痛。此外，由于5-HT1B介导的作用引起潜在的系统性血管收缩和脑血管收缩，因此在具有心血管疾病、脑血管疾病或显著风险因素的患者中曲坦是禁忌的。另外，根据发表在Headache杂志上的2017年1月的研究，在美国估计260万偏头痛患病者具有限制曲坦作为治疗选项的潜力的心血管事件、病症或程序。正在用偏头痛药物(例如，生物药物，诸如抗体，例如伽奈珠单抗、弗雷曼单抗、依普奈珠单抗或厄瑞努单抗)治疗的一些患者尽管正在用他们目前的偏头痛药物治疗，但可能经历偏头痛、症状或发作的突破。因此，仍然存在显著尚未满足的对新型偏头痛特异性药物的医学需求，所述新型偏头痛特异性药物与现有疗法相比具有增强的患者益处。更具体地，希望的是治疗经受偏头痛、症状或发作的突破的正在治疗偏头痛的患者的疗法。
技术实现思路
本专利技术涉及治疗经受偏头痛、症状或发作的突破的经受偏头痛治疗的患者。凭借本专利技术，现在可以为患者提供更有效的GCRP相关治疗。遭受偏头痛的患者可以在一个或多个方面经历改善的反应，包括例如无疼痛或无最困扰症状。在本专利技术的一个方面，提供了一种治疗正在经受用偏头痛药物的基础治疗的患者的突破性偏头痛的方法，所述患者已经历导致偏头痛、症状或发作的突破，所述方法包括向所述患者施用包含治疗有效量的突破性CGRP拮抗剂或其药学上可接受的盐的药物组合物。在另一个方面，用于基础治疗的偏头痛药物可以是生物制剂。在另一个方面，所述生物制剂可以是抗体。在另一个方面，所述抗体可以选自伽奈珠单抗-gnlm、弗雷曼单抗-vfrm、依普奈珠单抗和厄瑞努单抗-aooe。在另一个方面，所述突破性CGRP拮抗剂可以是非生物性CGRP拮抗剂。在另一个方面，所述突破性CGRP拮抗剂可以不包含抗体、抗体片段或肽。在另一个方面，所述突破性CGRP拮抗剂可以选自奥塞吉泮、替卡吉泮、乌布罗吉泮、阿托吉泮、瑞美吉泮和vazegepant。在另一个方面，所述突破性CGRP拮抗剂可以选自乌布罗吉泮、瑞美吉泮和vazegepant。在另一个方面，所述突破性CGRP拮抗剂可以是乌布罗吉泮或阿托吉泮。在另一个方面，所述突破性CGRP拮抗剂可以是瑞美吉泮。...

【技术保护点】
1.一种治疗正在经受用偏头痛药物的基础治疗的患者的突破性偏头痛的方法，所述患者已经历导致偏头痛、症状或发作的突破，所述方法包括向所述患者施用包含治疗有效量的突破性CGRP拮抗剂或其药学上可接受的盐的药物组合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190120 US 62/794,665;20190507 US 62/844,169;20191.一种治疗正在经受用偏头痛药物的基础治疗的患者的突破性偏头痛的方法，所述患者已经历导致偏头痛、症状或发作的突破，所述方法包括向所述患者施用包含治疗有效量的突破性CGRP拮抗剂或其药学上可接受的盐的药物组合物。


2.根据权利要求1所述的方法，其中用于所述基础治疗的所述偏头痛药物是生物制剂。


3.根据权利要求2所述的方法，其中所述生物制剂是抗体。


4.根据权利要求3所述的方法，其中所述抗体选自伽奈珠单抗-gnlm、弗雷曼单抗-vfrm、依普奈珠单抗和厄瑞努单抗-aooe。


5.根据权利要求1所述的方法，其中所述突破性CGRP拮抗剂是非生物性CGRP拮抗剂。


6.根据权利要求5所述的方法，其中所述突破性CGRP拮抗剂不包含抗体、抗体片段或肽。


7.根据权利要求1和5-6中任一项所述的方法，其中所述突破性CGRP拮抗剂选自奥塞吉泮、替卡吉泮、乌布罗吉泮、阿托吉泮、瑞美吉泮和vazegepant。


8.根据权利要求1和5-7中任一项所述的方法，其中所述突破性CGRP拮抗剂选自乌布罗吉泮、阿托吉泮、瑞美吉泮和vazegepant。


9.根据权利要求1和5-8中任一项所述的方法，其中所述突破性CGRP拮抗剂是乌布罗吉泮或阿托吉泮。


10.根据权利要求1和5-8中任一项所述的方法，其中所述突破性CGRP拮抗剂是瑞美吉泮。


11.根据权利要求1和5-8中任一项所述的方法，其中所述突破性CGRP拮抗剂是vazegepant。


12.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是伽奈珠单抗-gnlm，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是乌布罗吉泮或阿托吉泮。


13.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是伽奈珠单抗-gnlm，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是瑞美吉泮。


14.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是伽奈珠单抗-gnlm，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是vazegepant。


15.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是弗雷曼单抗-vfrm，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是乌布罗吉泮或阿托吉泮。


16.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是弗雷曼单抗-vfrm，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是瑞美吉泮。


17.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是弗雷曼单抗-vfrm，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是vazegepant。


18.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是依普奈珠单抗，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是乌布罗吉泮或阿托吉泮。


19.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是依普奈珠单抗，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是瑞美吉泮。


20.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是依普奈珠单抗，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是vazegepant。


21.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是厄瑞努单抗-aooe，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是乌布罗吉泮或阿托吉泮。


22.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是厄瑞努单抗-aooe，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是瑞美吉泮。


23.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是厄瑞努单抗-aooe，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是vazegepant。


24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中用于所述基础治疗的所述偏头痛药物包含曲坦和抗体。


25.根据权利要求24所述的方法，其中所述曲坦选自利扎曲坦、舒马曲坦、那拉曲坦、依立曲坦、多尼曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、阿维曲坦、和佐米曲坦。


26.根据权利要求24所述的方法，其中所述曲坦不是利扎曲坦、舒马曲坦、那拉曲坦、依立曲坦、多尼曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、阿维曲坦、或佐米曲坦。


27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述基础治疗包括用至少一种非曲坦药物的治疗。


28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述基础治疗进行一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、或十二周或更多周。


29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中在用所述CGRP拮抗剂治疗后，所述患者经历偏头痛频率降低或严重程度降低。


30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述偏头痛、症状或发作选自窦炎、恶心、鼻咽炎、畏光、食欲改变、认知和注意力困难、肢冷、腹泻或其他肠道变化、兴奋或易激惹、疲劳、尿频、记忆力改变、虚弱、打哈欠、伸展、看到亮点或闪光、视力丧失、看到黑点、刺痛感、言语问题、失语、耳鸣、胃潴留、头部一侧或两侧的脉动性或搏动性疼痛、对光(畏光)、声音(声音恐惧症)或气味极度敏感、在体力活动期间疼痛恶化、以及呕吐、腹痛或胃灼热、食欲不振、头晕、视力模糊、和昏厥。


31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述偏头痛、症状或发作在用至少一种曲坦药物和至少一种抗体治疗后出现。


32.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述偏头痛、症状或发作在用所述CGRP拮抗剂治疗后降低。


33.根据权利要求1-32中任一项所述的方法，其中以约1-1000mg/天的剂量施用所述CGRP拮抗剂。


34.根据权利要求1-33...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·科里克，R·克鲁普，
申请(专利权)人：拜尔哈文制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US