偏头痛的治疗制造技术

本发明专利技术的第一方面涉及用于治疗或预防偏头痛或与之相关的一种或多种症状的亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐。本发明专利技术的第二方面涉及一种治疗或预防受试者的偏头痛或与之相关的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐。

Treatment of migraine

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】偏头痛的治疗
本专利技术涉及亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，特别是涉及它们在治疗和/或预防偏头痛及其相关症状中的应用。
技术介绍
全球约有15％的人口受到偏头痛的影响。偏头痛的特征是反复发作的中度至重度头疼。通常，头疼波及头部的一半，自然产生悸动，持续2到72小时。偏头痛的症状包括恶心、呕吐以及对光、声音或气味敏感。病痛经常因体育锻炼而加重。约有15％至30％的偏头痛患者会经历带有“先兆”的偏头痛，即短期的视觉障碍，其是很快会发生头疼的标志。偶尔，先兆可能在很少或没有随后的头疼的情况下发生。这被称为非头痛性偏头痛或无症状偏头痛。患有带先兆的偏头痛的受试者也经常遭受无先兆偏头痛的困扰。疼痛的严重程度、头疼持续时间和发作频率是可变的。偏头痛被认为是由环境和遗传因素共同引起的。尽管尚未完全阐明其潜在机制，但据信其涉及大脑的神经和血管。偏头痛有四个可能的阶段，尽管并非总是经历所有这些阶段：·前驱，其发生在头疼前数小时或数天；·先兆，其紧接头疼之前；·疼痛(或头疼)阶段；和·后期(偏头痛结束后经历的影响)。前驱症状或先期症状通常在疼痛或先兆开始前两小时到两天出现。前驱症状包括情绪变化、易怒、抑郁或欣快、疲劳、对某些食物的渴望、肌肉僵硬(特别是在颈部)、便秘或腹泻以及对气味或噪音敏感。前驱症状可能在有或没有先兆的偏头痛中发生(Rae-Grant2004；Buzzi2005；Rossi2005；Samuels2009)。先兆阶段是在头痛之前或期间发生的短暂的局部性神经系统现象(Aminoff2009)。先兆会在几分钟内逐渐出现，通常持续不到一个小时。本质上，症状可以是视觉、感觉或动作。视觉影响是最常见的(Olesen2006)。视觉障碍通常包括在视场中闪烁的局部变化区域(也称为闪烁性暗点)。这些暗点通常开始于视觉中心附近，然后以锯齿线散布到侧面。一些患者会经历模糊，而另一些患者则在一半视场中、通常在垂直中线的一侧经历视力下降或失明(偏盲)。感觉先兆可包括发麻的感觉，这种感觉始于手臂的一侧，并蔓延至同一侧的鼻口区域。麻痹通常在发麻过后出现。先兆阶段的其他症状包括言语或语言障碍、头晕和运动问题。也可能经历听觉上的幻觉或错觉(Slap2008)。在疼痛阶段，头疼通常为单侧的、悸动的且强度为中度至重度(Tintinalli，2010年)。在其他情况下，疼痛可能是双侧的，尤其是那些患有无先兆偏头痛的患者。较不常见的是，疼痛可能主要发生在颈部或头部的后方或顶部。疼痛通常伴有恶心、呕吐、对光敏感、对声音敏感、对气味敏感、疲劳和/或易怒(Aminoff2009)。在基底性偏头痛中，偏头痛具有与脑干相关的神经系统症状或在身体两侧均具有神经系统症状，常见的影响包括感觉天旋地转、头晕和意识模糊。恶心发生在几乎90％的人中，呕吐发生在大约三分之一的人中。其他症状包括视力模糊、鼻塞、腹泻、尿频、面色苍白、出汗、头皮肿胀或压痛和颈部僵硬。偏头痛后期是指急性头疼缓解后出现的症状(Bose2016)。许多人报告偏头痛所在区域有痛感，有些人报告头疼过去后持续数天思维受损。受试者可能会感到疲倦或“不清醒”，并出现头痛、认知困难、胃肠道症状、情绪变化和虚弱(Kelman2006)。偏头痛的诊断基于体征和症状。可以根据所谓的“5、4、3、2、1标准”进行无先兆偏头痛的诊断(国际头痛学会2004)：·五次以上发作——对于先兆偏头痛，两次发作就足以诊断；·持续时间为四小时至三天；·以下两种以上：ο单侧(影响一半的头部)；ο悸动；ο中度或重度疼痛强度；ο因日常体育锻炼而加剧或造成避免日常体育锻炼；·以下一种以上：ο恶心和/或呕吐；ο对光敏感(畏光)和对声音敏感(畏声)。如果某人经历以下两种情况：畏光、恶心或一天不能工作或学习，则诊断的可能性更高。偏头痛可以分为七个子类，其中一些包括进一步的细分：·无先兆偏头痛或“普通偏头痛”涉及不伴随先兆的偏头痛性头疼。·有先兆的偏头痛或“典型偏头痛”通常涉及伴有先兆的偏头痛性头疼。较不常见的是，先兆可能在没有头疼或有非偏头痛性头疼的情况下出现。另外两种是家族性偏瘫型偏头痛和散发性偏瘫型偏头痛，其中，人患有伴有先兆并伴有运动乏力的偏头痛。另一种是基底型偏头痛，其中，头疼和先兆伴有说话困难、天旋地转、耳鸣或其他一些与脑干相关的症状，但无运动乏力；·通常是偏头痛前驱的儿童周期性综合征包括周期性呕吐(偶尔剧烈呕吐)、腹型偏头痛(腹部疼痛，通常伴有恶心)和儿童良性阵发性眩晕(偶发眩晕)；·视网膜偏头痛包括伴有视力障碍或甚至一只眼睛暂时失明的偏头痛性头疼；·偏头痛的并发症可描述为异常长或异常频繁或与癫痫发作或脑部病变有关的偏头痛性头疼和/或先兆；·可能的偏头痛可描述为具有偏头痛的一些特征但是没有足够的证据可以肯定地将其诊断为偏头痛(在同时过度使用药物的情况下)的病症；·慢性偏头痛是偏头痛的并发症，是一种满足偏头痛性头疼诊断标准并且以较长的时间间隔发生的头疼。偏头痛的常规治疗包括用于头疼的简单的止痛药，如布洛芬或扑热息痛(对乙酰氨基酚)，以及用于恶心和避免触发因素的其他药物。对于轻度至中度症状的患者所推荐的初始治疗是简单的镇痛剂，如非甾体类抗炎药(NSAID)或对乙酰氨基酚、阿司匹林和咖啡因的组合(Gilmore2011)。包括双氯芬酸、布洛芬和酮咯酸在内的数种NSAID都有证据支持其使用(Rabbie2013；Derry2013；Gilmore2011)。阿司匹林还可缓解中度至重度偏头痛疼痛，其功效与舒马普坦相似(Kirthi2013)。对于简单的疼痛药物无效的患者，可以开具曲普坦类或麦角胺类。曲普坦类(例如舒马普坦)可有效治疗疼痛和恶心，是中度至重度疼痛的患者或对简单镇痛剂无反应的症状较轻的患者的最初推荐治疗方法(Bartleson2010)。曲普坦类的大多数副作用是轻度的，不过，发生过心肌缺血的罕见病例，因此不建议将这些药物用于患过中风或伴有神经系统问题的偏头痛的心血管疾病患者。对于有血管疾病风险因素的人，也应谨慎开具曲普坦类。曲普坦类不会成瘾，但如果每月使用超过十天，则可能导致药物过度使用的头疼(Tepper2010)。麦角胺和二氢麦角胺是仍然对偏头痛开具的传统药物(Bartleson，2010年)。它们似乎与曲普坦类同等有效，并具有通常是良性的不利影响。可用于预防偏头痛发作的药物包括美托洛尔、丙戊酸盐、托吡酯、静脉注射甲氧氯普胺和鼻内利多卡因(Armstrong2013；Gilmore2011)。对于到急诊室就诊的患者，甲氧氯普胺是推荐治疗方案。氟哌啶醇在这类中也可能有用。在加入偏头痛发作的标准治疗方案时，单次剂量的静脉注射地塞米松可使得其后72小时头疼复发率降低26％(Colman2008)。如果在发作期间及早使用药物，则更有效。频繁使用药物可能会导致药物过度使用的头本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其应用于治疗或预防偏头痛或与之相关的一种或多种症状。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其应用于治疗或预防偏头痛或与之相关的一种或多种症状。


2.如权利要求1所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐减少选自头疼、疲倦、先兆、恶心、呕吐、对光敏感、对声音敏感、对气味敏感、出汗、注意力不集中、感觉热、感觉冷、腹痛和腹泻中的一种或多种偏头痛症状的频率、或者缓解或消除所述一种或多种偏头痛症状。


3.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐减少、缓解或消除偏头痛性头疼。


4.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于治疗或预防先兆。


5.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于治疗或预防与偏头痛性头疼相关的先兆。


6.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于治疗或预防无偏头痛性头疼的先兆。


7.如权利要求4至6中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐减少选自视觉问题或视觉障碍、麻木或刺痛感、头晕、平衡问题、运动问题、语言障碍和意识丧失中的一种或多种症状的频率、或者缓解或消除所述一种或多种症状。


8.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于治疗或预防与先兆无关的偏头痛。


9.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与先兆相关的偏头痛。


10.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防偏瘫型偏头痛、散发性偏瘫型偏头痛、前庭性偏头痛、基底型偏头痛或视网膜性偏头痛。


11.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于：
治疗或预防不是前庭性偏头痛的偏头痛；
治疗或预防不是与眩晕症状有关的前庭性偏头痛的偏头痛；
治疗或预防与眩晕或眩晕症状无关的偏头痛；和/或
治疗或预防与急性眩晕或由急性外周前庭病变所致的眩晕无关的偏头痛。


12.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防慢性偏头痛。


13.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防阵发性偏头痛。


14.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与偏头痛有关的一种或多种前驱症状。


15.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与偏头痛有关的疼痛。


16.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与偏头痛有关的一种或多种后期症状。


17.如前述权利要求中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸为外消旋形式。


18.如权利要求1至16中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸为L-对映体的对映体过量或D-对映体的对映体过量。


19.如前述权利要求中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于每天一次或每天两次给药。


20.如权利要求1至18中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于每天三次给药。


21.如前述权利要求中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于施用两周以上的治疗时间。


22.如前述权利要求中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以约500mg/天至约15g/天的剂量给药。


23.如前述权利要求中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以约1500mg/天至约6000mg/天的剂量给药。


24.如前述权利要求中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以约2500mg/天至约5500mg/天的剂量给药。


25.如前述权利要求中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以约3000mg/天的总剂量给药。


26.如权利要求25所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以每天三次1000mg的剂量给药，优选每天三次施用两片500mg片剂。


27.如权利要求1至24中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐以约4500mg/天的总剂量给药。


28.如权利要求27所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以每天三次1500mg的剂量给药，优选每天三次施用三片500mg片剂。


29.如权利要求1至24中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以约5000mg/天的总剂量给药。


30.如权利要求29所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以四片500mg片剂的单次剂量和三片500mg片剂的两次剂量给药。


31.如权利要求1至24中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以约5500mg/天的总剂量给药。


32.如权利要求31所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以四片500mg片剂的两次剂量和三片500mg片剂的一次剂量给药。


33.乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防偏头痛或与之相关的一种或多种症状的药物中的应用。


34.一种治疗或预防受试者的偏头痛或与之相关的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐。


35.如权利要求34所述的方法，其中，所述受试者是人类。


36.乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其应用于预防先兆。


37.如权利要求36所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述先兆为视觉先兆。


38.亮氨酸或其药学上可...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·施特鲁普，M·法克拓尔，
申请(专利权)人：内在生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB