治疗不宁腿综合征的治疗剂制造技术

本公开提供了不宁腿综合征(RLS)或与RLS相关的一种或多种症状的治疗，所述治疗包括施用亮氨酸、乙酰‑亮氨酸或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗不宁腿综合征的治疗剂本申请要求2018年2月15日提交的第62/631,383号美国临时申请的优先权，该申请以引用的方式全部并入本文中。不宁腿综合征(RLS)，也称为威利斯-埃克伯恩病(WillisEkborndisease)，是一种神经系统疾病，据报道约有10％的成年人受到影响，其中女性和老年人患病率较高。RLS的特点是强烈的移动其身体的冲动，通常伴随着不舒服或奇怪的感觉。它通常影响腿部，尤其是膝盖和脚踝之间，但也会影响其他部位，如手臂、躯干，乃至幻肢。RLS的感觉可以从肌肉的疼痛或酸痛到“抓不到的痒”，一种不愉快的“不会停止的痒”，甚至是“爬行”的感觉。这些感觉可能在安静的清醒状态下开始或加强，例如放松、阅读、学习或试图入睡时。例如，坐着或躺着(例如，阅读、乘坐飞机、看电视)都会触发这些感觉和移动的冲动。RLS的诊断标准可包括以下项目的存在：1)有感觉和没有感觉地移动四肢的冲动；2)休息时恶化；3)活动时改善；和4)晚上或夜间恶化。RLS的症状会使睡眠非常困难，也可能会导致严重的白天困难，如白天过度嗜睡以及抑郁和焦虑。RLS的普遍症状(但并非为RLS专有)被称为睡眠的周期性腿部运动(PLMS)，它最常见于下肢，与睡眠中断有关。这种运动常常约每20至40秒发生一次，通常包括短暂的肌肉抽搐、痉挛的动作或双脚向上弯曲。这些运动常常集中发作，无论何处持续时间为几分钟至数小时。与RLS相关的不舒服或不愉快的感觉常常通过运动得到暂时缓解，例如通过腿的连续、快速的上下运动，和/或快速地将腿向彼此相向移动然后分开。这些感觉和移动的需要可能会在停止运动后或在稍后的时间立即恢复。RLS可从任何年龄开始，包括儿童期，对大多数人来说是一种进行性疾病。原发性RLS被认为是特发性或无已知病因。原发性RLS可能是渐进性的，并且随着年龄的增长而恶化。RLS家族史是常见的，表明有基因联系或遗传联系。儿童RLS常被误诊为生长痛。继发性RLS通常与潜在的医疗状况或某些药物的使用有关。继发性RLS通常在年纪较大时开始，可能与更迅速的进展相关，但在基础疾病得到治疗时可能会得到缓解。研究假设RLS的病理生理学可能与多巴胺能系统和铁代谢的异常有关。RLS的严重程度不同，可以使用一种或多种量表进行测量。国际不宁腿综合征研究组(“IRLSSG”)开发了一种被广泛报道的评分量表，称为国际不宁腿综合征研究组评分量表(“IRLS”)(Walters等人，ValidationoftheInternationalRestlessLegsSyndromeStudyGroupratingscaleforrestlesslegssyndrome.Sleepmedicine.2003Apr01；4(2):121–32)。IRLS是一个10个项目的量表，分数从0(无症状)到40。分数>30被视为非常严重，严重(21至30分)，中度(11至20分)和≤10分，轻度。量表的使用在RIS的临床评估、研究和治疗试验中很常见。轻度RLS可能只会导致轻微的烦恼；然而，严重的RLS会对生活质量产生严重影响。它会干扰工作或社交活动，降低功能和情绪健康。RLS引起的睡眠中断可能导致白天功能低下、焦虑和抑郁。睡眠中断引起的其他长期并发症可能包括不良心血管事件。睡眠不足和白天疲劳是RLS患者寻求治疗的常见原因。RLS治疗的主要目的是控制症状和改善患者功能、日间疲劳和生活质量。RLS的治疗常常采用左旋多巴或多巴胺激动剂，如普拉克索(pramipexole)或罗匹尼罗(ropinirole)。然而，这些药物通常与不期望的副作用有关。长期使用多巴胺能药物的一个显著的治疗并发症是药物引起的症状恶化，称为增强。增强的特征在于更强烈的症状，发病更早，潜伏期更短，并可能扩散到其他身体部位(通常是手臂，但也包括躯干和面部)。在很大比例的长期使用这些药物的RLS患者中也报告了冲动控制障碍。因此，需要对RLS及其症状的更有效的治疗，而不产生与现有药物疗法相关的不期望的副作用。本公开解决了这种需要，并描述了用于治疗RLS的亮氨酸和乙酰-亮氨酸。外消旋体形式的乙酰-亮氨酸(乙酰-DL-亮氨酸)及其盐已用于治疗各种原因的眩晕，尤其是梅尼埃性眩晕和炎症性眩晕(前庭神经炎)或中毒性眩晕。例如，乙酰-亮氨酸作为一种抗眩晕药物以外消旋体形式由PierreFabreMedimate销售，其名称为不同作者报告的临床结果表明，超过95％的病例中眩晕症状改善，包括眩晕发作消失。自1957年以来，乙酰-DL-亮氨酸在法国一直被用来治疗急性眩晕。大鼠急性单侧迷路切除模型的FDG-μPET研究(Zwergal等人，(2016)BrainStructFunct；221(1):159-70)显示，L-对映体，N-乙酰-L-亮氨酸通过激活前庭小脑和使后外侧丘脑失活对姿势补偿产生显著影响(Gunther等人，(2015)PLoSOne；10(3):e0120891)。在小脑患者的一系列病例中显示出使用乙酰-DL-亮氨酸对于小脑性共济失调的症状改善(Strupp等人，(2013)JNeurol；260(10):2556-61)。另一案例系列没有发现益处(Pelz等人，(2015)JNeurol；262(5):1373-5)。定量步态分析显示，乙酰-DL-亮氨酸改善了小脑共济失调患者的时间步态变异性(Schniepp等人，(2015)Cerebellum；3:8)。在涉及12名尼曼-皮克C型(NPC)患者的为期一个月的研究中，显示出共济失调症状的改善(Bremova等人，(2015)Neurology；85(16):1368-75)。此外，对共济失调患者给予乙酰-DL-亮氨酸的PET研究显示，响应者中脑和脑干下部的新陈代谢增加(Becker-Bense等人，(2015)AbstractEAN)。然而，不知乙酰-亮氨酸能治疗RLS。如本文所述的实施例所证明，根据本公开，已发现亮氨酸、乙酰-亮氨酸或其药学上可接受的盐，例如通过显著降低患者RLS的严重性可用于治疗RLS的方法中。在一个实施方式中，本公开提供亮氨酸、乙酰-亮氨酸或其药学上可接受的盐用于治疗有需要的受试者的RLS或与RLS相关的一种或多种症状的方法中。在一个实施方式中，本公开包括用于治疗有需要的受试者的RLS或与RLS相关的一种或多种症状的方法中的亮氨酸、乙酰-亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中该方法包括对所述受试者施用治疗有效量的亮氨酸、乙酰-亮氨酸或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，亮氨酸、乙酰-亮氨酸或其药学上可接受的盐被公开用于减少、抑制或消除有需要的受试者的RLS的一种或多种症状的方法中。在一个实施方式中，本公开包括在用于减少、抑制或消除有需要的受试者的RLS的一种或多种症状的方法中使用的亮氨酸、乙酰-亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中该方法包括对所述受试者施用治疗有效量的亮氨酸、乙酰-亮氨酸或其药学上可接受的盐。在本公开的另一个实施方式中，公开了一种用于减少、抑制或消除有需要的受试者的不宁腿综合征(RLS)的一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.亮氨酸、乙酰-亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的受试者的不宁腿综合征(RLS)或与RLS相关的一种或多种症状的方法。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180215 US 62/631,3831.亮氨酸、乙酰-亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的受试者的不宁腿综合征(RLS)或与RLS相关的一种或多种症状的方法。


2.如权利要求1所述的用于方法中的亮氨酸、乙酰-亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中所述RLS是原发性RLS。


3.如权利要求1所述的用于方法中的亮氨酸、乙酰-亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中所述RLS是继发性RLS。


4.如权利要求1所述的用于方法中的亮氨酸、乙酰-亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的亮氨酸、乙酰-亮氨酸或其药学上可接受的盐。


5.如权利要求4所述的用于方法中的亮氨酸、乙酰-亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中所述施用随时间推移而进行，并且与基线相比，所述受试者的国际不宁腿综合征评分量表(IRLS)在所述施用后减少至少10％。


6.如权利要求5所述的用于方法中的亮氨酸、乙酰-亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中与所述基线相比，所述受试者的国际不宁腿综合征评分量表(IRLS)在所述施用后减少至少50％。


7.如权利要求1至6中任一项所述的用于方法中的亮氨酸、乙酰-亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中所述亮氨酸是DL-亮氨酸，或所述乙酰-亮氨酸是乙酰-DL-亮氨酸。

【专利技术属性】
技术研发人员：M·法克拓尔，M·施特鲁普，
申请(专利权)人：内在生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB