一种高浓度左旋多巴制剂及其制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种高浓度左旋多巴制剂，其包括以下成分：13～36wt％的左旋多巴，与左旋多巴重量比为1∶4～10的多巴脱羧酶抑制剂，与左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂的摩尔数总和之比为0.4～1∶1的精氨酸，与精氨酸重量比为0.5～0.65∶1的葡甲胺，用于调节溶液pH至10.1～10.9的pH调节剂，0.01～1wt％的抗氧剂，0.01～0.5wt％的EDTA，以及余量的水。该高浓度左旋多巴制剂是高浓度溶液制剂，单位制剂体积可降低至2mL，可与最小体积的输液泵联用，方便病人随身携带和连续使用24h，极大地提高了患者治疗的使用便利性和用药顺应性。本发明专利技术还公开该高浓度左旋多巴制剂的制备方法和应用。

【技术实现步骤摘要】
一种高浓度左旋多巴制剂及其制备方法及其应用
本专利技术属于医药
，涉及一种复方组合物，具体涉及一种高浓度左旋多巴制剂及其制备方法及其应用。
技术介绍
一、帕金森发病率和用药需求帕金森是一种神经系统退行性疾病，65岁以上老年人发病率较高。据估计，我国目前帕金森患者人数近300万，占全球该病患者人数50％，随着我国老龄化严重及人均寿命的延长，预测到2030年将有500万帕金森患者。左旋多巴类药物一直被认为是治疗帕金森病的里程碑式药物，作为多巴胺的中间代谢前体，能够穿透血脑屏障，恢复脑中多巴胺浓度。但是我们知道左旋多巴通过芳香L-氨基酸脱羧酶催化实现向多巴胺的转化，该酶在肠粘膜、肝脏、脑和脑毛细血管中普遍存在，且浓度较高，因此左旋多巴在使用时必须采用大剂量才能得到脑内多巴胺的高浓度，这就导致一些患者在服用左旋多巴后会出现恶心等毒副作用。因此，通常在口服左旋多巴时，还同时服用诸如卡比多巴的多巴脱羧酶抑制剂，不仅能够减少左旋多巴用量，还能避免此类副作用的产生。然而患者在长期服用左旋多巴类药物后会出现一种严重且难以治愈的迟发性副作用，该作用名为“开关”现象。“关效应”现象主要是因为口服左旋多巴类药物后出现的药效波动中的波谷所致，由于重症帕金森患者的“开关效应”的药效浓度范围变窄，对于需要血药浓度波谷时间延长，而处于血药浓度波谷的“关效应”患者完全无法活动，严重影响生活质量。因此临床上亟需能够连续地将多巴胺递送至脑中的方式，从而维持血药浓度，改善“关效应”现象。二、左旋多巴和卡比多巴的上市制剂和研发进展左旋多巴(简称LD)和卡比多巴(简称CD)是最常用的治疗帕金森病的药物组合，目前已有多种上市制剂，比如和等，作为迅速释放口服片剂，难以长时间维持血药浓度稳定。申请公开专利CN135809A公开了左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋口服固体组合物用于帕金森病的治疗，该专利技术将三种药物制备成固定剂量组合物代替单独服用不同的片剂，在剂量“消耗殆尽”时按需给药。虽然改善了多次服用两种片剂的情况，但是该组合物仍需每天多次给药，可达一天8～10次，患者顺应性不高，无法提供持续的多巴胺刺激。申请公开专利CN1901879A提供了一种口服控制传递剂量结构，以有效的速率可控制地传递包含在控制传递剂量结构内的左旋多巴和卡比多巴，从而维持预期血浆药物浓度。申请公开专利CN101910113A专利技术涉及包含左旋多巴、脱羧酶抑制剂和羧酸的控释制剂，通过控释赋形剂的加入使药物具有控释作用，从而维持左旋多巴血浆和血清浓度的相对稳定。现有控释片剂包括渗透设备及包衣片等均包含控制释放速率的聚合物或者聚合物包衣材料以控制左旋多巴或者卡比多巴的释放，但是其制备工艺复杂、原料价格偏贵、控释制剂需要大剂量以实现长效作用且药物释放不可预测；另外口服药物需要先通过肠胃吸收再到达大脑，起效过程易发生变化。因此无论是常规口服制剂或者是缓控释制剂对于长期维持稳定的血药浓度存在明显的局限性，对于重症帕金森病的“关效应”作用不理想。申请公开专利CN104940224A涉及一种用于治疗帕金森病的吸入式药物组合物及其制备方法，包含第一气体(含雾化药液)及第二气体、以吸入式给药方便患者服用，氢气作为第一气体能够去除患者体内的恶性自由基，并且通过雾化药液(左旋多巴等)增加患者的药物吸收疗效；2018年底，Acorda制药宣布，FDA批准INBRUA用于接受卡比多巴/左旋多巴的帕金森病“关”期间歇性治疗，INBRUA是一款便于患者自行操作的吸入式左旋多巴，旨在向肺部提供精准剂量的左旋多巴干粉制剂，基于INBRUA通过临床3期疗效关键试验、安全性及耐受性评估获批上市。吸入剂克服了传统口服制剂的不足，能够直接通过肺部进入身体，减少药物首过效应，直达大脑，起效迅速，INBRUA能够有效改善帕金森患者“关”期症状，对于晚期帕金森病具有重要的治疗意义。但是该制剂主要用于快速改善“关效应”，不能提供持续血药浓度以持续发挥药效；用药需要协同性，对于老年患者较复杂；吸入装置造价昂贵，肺部给药的生物利用度存在个体差异大、长期使用辅料易引发局部炎性反应等副作用。市售灌肠剂(左旋多巴/卡比多巴肠凝胶剂)用来治疗晚期帕金森病。使用常规药物组合并不能对运动波动症或者说运动障碍产生明显的抑制作用，因此首先通过腹壁经皮内镜胃造瘘术插入持久性进入导管，而后利用CADD-Legacy泵直接将药物输送至十二指肠或空肠。目前在市场上反应良好，用此制剂可能实现多巴胺连续给药，对于改善“开关”现象效果较好，与标准口服制剂相比能够降低运动障碍的严重程度。然而这种给药方式对于患者来说十分不方便，首先插入瘘管会造成手术创伤，其次凝胶剂在储存和给药期间存在药物颗粒沉降的风险。因此临床上亟需一种适用于晚期帕金森患者的药物，能够维持平稳的血药浓度水平，持续起效并降低毒副反应，解决晚期帕金森患者的“开关现象”和运动障碍问题。专利CN102338587B\CN103442693A等公开了一种用于多巴脱羧酶抑制剂连续施用的组合物，采用连续皮下注射卡比多巴并同时口服左旋多巴与卡比多巴，从而达到减少口服次数或者降低左旋多巴剂量的目的，从而实现对帕金森类病的治疗，包括卡比多巴与左旋多巴的A盐以及包含例如卡比多巴A盐的组合物或者还有任选的恩他卡朋或托卡朋或其药学上可接受的组合物；该专利技术能够提供平稳的血药浓度，无创且使用便捷，但是仍要结合口服药物，因此在使用上仍然较麻烦。申请公开专利CN105209029A专利技术了一种通过肠外给予卡比多巴和左旋多巴或它们药学上可接受的盐的组合物，伴随每天2～3次口服COMT抑制剂，造成患者使用上的不方便。大多数注射剂采用生理可接受的pH范围pH4～9，在上述专利里面(CN102338587B\CN103442693A\CN105209029A)强调其溶液内所含左旋多巴含量不超过12％，pH值在8～10内，一方面提高溶液的pH值能够增加左旋多巴的溶解度，但是过高的pH又对机体会产生刺激性；因此为了使左旋多巴能够完全溶解，以上专利中注射制剂体积均约6mL左右，因此在使用上会存在溶液体积较大的问题，随身携带不方便，不能与目前容积约2～4mL的第二代贴片型输液泵联用。而贴片型输液泵体积小，直接贴附患者皮肤，留置针直接插入皮下，无第一代输液泵外挂输液管的羁绊，患者使用方便，能够增加患者的用药顺应性。贴片型输液泵可24h持续地将微量制剂注射进入患者体内，但由于体积大大减小，为了达到24h连续给药剂量(24h的LD剂量为720mg，CD剂量为90mg)，采用贴片型输液泵的前提是注射剂中的LD和CD的浓度需分别达到180～360mg/mL和22.5～45mg/mL。然而现有的处方制剂无法实现如此之高的溶解度并保持制剂的稳定性，因此无法与第二代贴片型输液泵联用。三、左旋多巴制剂与第二代贴片型输液泵联用需要解决的技术问题1.溶解度低LD和CD微溶于水，在纯水中的饱和溶解度分别为3.7mg/mL和1.4mg/mL。并且，申请人在前期研究中发现常用表面活性剂、丙二醇等有机溶剂的促溶作用均不明显，pH升高会使药本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高浓度左旋多巴制剂，其特征在于，其包括以下成分：13～36wt％的左旋多巴，与左旋多巴重量比为1∶4～10的多巴脱羧酶抑制剂，与左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂的摩尔数总和之比为0.4～1∶1的精氨酸，与精氨酸重量比为0.5～0.65∶1的葡甲胺，用于调节溶液pH至10.1～10.9的pH调节剂，0.01～1wt％的抗氧剂，0.01～0.5wt％的EDTA，以及余量的水。/n

【技术特征摘要】
1.一种高浓度左旋多巴制剂，其特征在于，其包括以下成分：13～36wt％的左旋多巴，与左旋多巴重量比为1∶4～10的多巴脱羧酶抑制剂，与左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂的摩尔数总和之比为0.4～1∶1的精氨酸，与精氨酸重量比为0.5～0.65∶1的葡甲胺，用于调节溶液pH至10.1～10.9的pH调节剂，0.01～1wt％的抗氧剂，0.01～0.5wt％的EDTA，以及余量的水。


2.根据权利要求1所述的高浓度左旋多巴制剂，其特征在于，其为2～4mL规格贴片型输液泵用注射剂。


3.根据权利要求1所述的高浓度左旋多巴制剂，其特征在于，所述多巴脱羧酶抑制剂选自卡比多巴、恩他卡朋、托卡朋及、丝肼、或者它们两者以上的组合。


4.根据权利要求1所述的高浓度左旋多巴制剂，其特征在于，所述pH调节剂选自枸橼酸、盐酸、氢氧化钠、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、或者它们两种以上的组合。


5.根据权利要求1所述的高浓度左旋多巴制剂，其特征在于，所述抗氧剂选自还原型抗氧剂或自由基捕捉型抗氧剂，或者两者的组合。


6.根据权利要求5所述的高浓度左旋多巴制剂，其特征在于，所述还原型抗氧剂为焦亚硫酸钠。


7.根据权利要求5所述的高浓度左旋多巴制剂，其特征在于，所述自由基捕捉型抗氧剂选自半胱氨酸、亮氨酸、维生素C钠、二叔丁基甲基酚、叔丁基甲氧基苯酚、多酚、生育酚、咖啡酸的泛醌及它们药学上可接受的盐，或者它们两种以上的组合。


8.根据权利要求1所述的高浓度左旋多巴制剂，其特征在于，多巴脱羧酶抑制剂为卡比多巴或恩他卡朋；pH调节剂选自枸橼酸、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈琰，刘烁华，鹿月，侯建，
申请(专利权)人：上海京新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31