用于抑制肿瘤生长的材料和方法技术

本发明专利技术提供了用于抑制癌细胞生长和/或增殖的组合物和方法。本发明专利技术还提供了通过施用本文所述的组合物在需要治疗的受试者中治疗癌症的方法。本发明专利技术可通过将细胞暴露于组合物而用于抑制癌细胞生长。本发明专利技术还提供了可与外科手术、化学疗法和/或放射疗法联合使用的癌症治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制肿瘤生长的材料和方法相关申请本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2017年10月2日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.62/566,787的优先权，该专利申请以引用方式并入本文。
技术介绍
癌症是美国及世界各地男女死亡的主要原因之一。癌症死亡的主要原因包括肺癌、结直肠癌、胰腺癌和乳腺癌。早期癌症诊断是提高存活率的关键。研究表明，在早期局部化阶段进行癌症诊断并通过手术消除此类疾病可提高五年存活率。然而，在癌症扩散到其他器官、尤其是远处部位后，存活率大大下降。不幸的是，包括肺癌在内的一些癌症在进入晚期之前通常是无症状的。治疗和预后取决于癌症的类型和阶段(扩散程度)。可能的治疗方式包括外科手术、化学疗法和/或放射疗法。放射线和/或化学疗法可能会对胃肠道(GI)的内层造成严重损伤。中等至高剂量的放射线和/或化学疗法会导致具有集落生成潜力的细胞遭到破坏，这对于正常增殖、成熟和分化过程中从绒毛顶部脱落的细胞的连续替代至关重要。从隐窝向绒毛的迁移需要5至7天。因此，胃肠道毒性在放射线照射和/或化学疗法后的第一周就会表现出来，并且是癌症治疗中最重要的剂量限制因素。由哺乳动物中的10个成员(ANO1-10)组成的Anoctamin(ANO，也称为TMEM16)蛋白质家族是具有Ca2+激活的Cl活性的跨膜蛋白家族。ANO蛋白在包括癌症在内的各种疾病中发挥作用。据报道，AN01(也称为TMEM16a)在胃肠道间质瘤以及口腔癌和头颈部鳞状细胞癌中被上调。Anoctamin1(Ano1，TMEM16A)是一种新型的Ca2+激活的氯离子通道(CaCC)，它在上皮细胞和其他细胞类型中具有重要的生理功能。Ano1的编码序列位于11ql3区域内，该区域是在许多不同的人类癌症诸如膀胱癌、乳腺癌和HNSCC中常被扩增的染色体基因座。还据报道说，人体内的ANO5(也称为TMEM16e)突变会导致颌骨骨干发育不良。另外，据报道，ANO7(也称为TMEM16g)在正常和癌性前列腺中选择性表达并调控细胞-细胞聚集。如2014年12月5日提交的美国专利申请号14/406,087中所述，Anoctamin蛋白还与由放射疗法引起的放射毒性相关，所述放射疗法是癌症的常见治疗方案，所述专利申请全文以引用方式并入本文。可用于治疗放射性肠炎的一种组合物是美国专利号8,993,522中所述的基于氨基酸的口服补液溶液(AA-ORS)，所述专利全文以引用方式并入本文。美国专利号8,993,522中使用的制剂的工作原理是：通过氨基酸偶联的钠转运来纠正补液，通过选择一组具有抗分泌特性的氨基酸减少来自隐窝的阴离子分泌，以及通过使粘膜变紧。尽管在外科手术、化学疗法和放射疗法方面取得进展，但是仍需要开发用于癌症治疗的新型疗法，特别是有效、成本效益高并且能提高患者耐受性的疗法。
技术实现思路
本文提供了用于抑制癌细胞生长和/或增殖的组合物，该组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：选自脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、色氨酸、赖氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、组氨酸和半胱氨酸的一种或多种游离氨基酸，以及任选地药学上可接受的载体、缓冲剂、电解质或赋形剂。在某些实施方案中，该组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：选自脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、色氨酸、赖氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、组氨酸和半胱氨酸的两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、六种或更多种、七种或更多种、八种或更多种、九种或更多种、十种或更多种、十一种或更多种、十二种或更多种、十三种或更多种、十四种或更多种或者全部十五种游离氨基酸。在某些实施方案中，该组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：选自脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和缬氨酸的一种或多种游离氨基酸。在某些实施方案中，该组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：选自脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和缬氨酸的两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种或者全部五种游离氨基酸。在某些实施方案中，该组合物还包含游离氨基酸天冬酰胺。在某些实施方案中，该组合物还包含游离氨基酸甘氨酸。在某些实施方案中，该组合物还包含游离氨基酸天冬酰胺和甘氨酸。在某些实施方案中，该组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：选自天冬酰胺、甘氨酸、缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸的一种或多种游离氨基酸。在某些实施方案中，该组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：选自天冬酰胺、甘氨酸、缬氨酸，脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸的两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、六种或更多种或者全部七种游离氨基酸。在某些实施方案中，该组合物还包含水。在某些实施方案中，该组合物还包含药学上可接受的载体、缓冲剂、电解质或佐剂。本文还提供了治疗癌症或肿瘤的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的组合物，该组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：选自脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、色氨酸、赖氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、组氨酸和半胱氨酸的一种或多种游离氨基酸，以及任选地药学上可接受的载体、缓冲剂、电解质、佐剂或赋形剂。本文还公开了抑制癌细胞生长的方法，该方法包括使癌细胞暴露于组合物中，该组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：选自脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、色氨酸、赖氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、组氨酸和半胱氨酸的一种或多种游离氨基酸，以及任选地药学上可接受的载体、缓冲剂、电解质、佐剂或赋形剂。在另一方面，本公开提供了用于治疗癌症的组合物，该组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：选自脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、色氨酸、赖氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、组氨酸和半胱氨酸的一种或多种游离氨基酸。在另一方面，本专利技术提供了氨基酸组合物在对其有需要的受试者体内治疗癌症的用途。附图说明图1示出了在存在和不存在氨基酸口服补液溶液(AA-ORS)的情况下，在暴露于0、0.5、1、3、5、7和9Gy放射线后(左上方)以及在暴露于0和5Gy放射线后(左下方)的Anocatmin-1(AN01)蛋白水平的蛋白质印迹分析。右上方的图示出了在进行和不进行治疗的情况下使用放射线后的ano1mRNA水平。图2示出了在存在盐水或AA-ORS溶液的情况下暴露于0或5Gy放射线后，放射线对沿小肠刷状缘膜的ANO1表达的影响。图3示出了在集落生成分析中，加扰对照siRNA和ANO1siRNA在MCF10A正常乳腺细胞和MDAMB-231乳腺癌细胞中的作用。图4进一步示出了在集落生成分析中，加扰对照siRNA和ANO1siRNA在MDAMB-32乳腺癌细胞中的作用。图5示出了在集落生成分析中，对照质本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于抑制癌细胞生长和/或增殖的组合物，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：选自脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、色氨酸、赖氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、组氨酸和半胱氨酸的一种或多种游离氨基酸，以及任选地药学上可接受的载体、缓冲剂、电解质、佐剂或赋形剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171002 US 62/566,7871.一种用于抑制癌细胞生长和/或增殖的组合物，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：选自脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、色氨酸、赖氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、组氨酸和半胱氨酸的一种或多种游离氨基酸，以及任选地药学上可接受的载体、缓冲剂、电解质、佐剂或赋形剂。


2.如权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种游离氨基酸包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和缬氨酸。


3.如权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种游离氨基酸包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬酰胺和甘氨酸。


4.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物不包含或包含可忽略量的选自谷氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、丙氨酸和异亮氨酸的一种或多种游离氨基酸。


5.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述癌细胞表达Anoctamin(ANO)。


6.如权利要求5所述的组合物，其中所述Anoctamin(ANO)是Anoctamin-1(ANO-1)。


7.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述癌细胞是脑肿瘤细胞、鼻咽癌细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、异常白细胞、异常淋巴细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞、食道癌细胞、膀胱癌细胞或胃癌细胞。


8.如权利要求1至3或5至7中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种游离氨基酸的浓度为约0.1至约2.0克/升。


9.如前述权利要求中任一项所述的组合物，还包含至少一种另外的治疗剂。


10.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物为单个单位剂量的形式。


11.如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物的pH为约2.0至约8.5。


12.一种治疗癌症或肿瘤的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：选自脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、色氨酸、赖氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、组氨酸和半胱氨酸的一种或多种游离氨基酸，以及任选地药学上可接受的载体、缓冲剂、电解质、佐剂或赋形剂。


13.如权利要求12所述的方法，其中所述一种或多种游离氨基酸包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和缬氨酸。


14.如权利要求12所述的方法，其中所述一种或多种游离氨基酸包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬酰胺和甘氨酸。


15.如权利要求12至14中任一项所述的组合物，其中所述组合物不包含或包含可忽略量的选自谷氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、丙氨酸和异亮氨酸的一种或多种游离氨基酸。


16.如权利要求12至15中任一项所述的方法，其中所述受试者还接受放射线、化学疗法、质子疗法、细胞毒剂或它们的组合。


17.如权利要求12至16中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已被暴露于放射线。


18.如权利要求12至17中任一项所述的方法，其中所述癌症或肿瘤表达Anoctamin(ANO)。


19.如权利要求18所述的方法，其中所述Anoctamin(ANO)是Anoctamin-1(ANO-1)。


20.如权利要求12至19中任一项所述的方法，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·维德亚瑟格，R·古普塔，S·加托，
申请(专利权)人：佛罗里达大学研究基金会公司，
类型：发明
国别省市：美国;US