制备α-羧酰胺吡咯烷衍生物的工艺制造技术

本发明专利技术涉及制备a‑羧酰胺吡咯烷衍生物，特别是(2S,5R)‑5‑(4‑((2‑氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷‑2‑羧酰胺的新型工艺，并且涉及用于所述工艺的新型中间体以及制备所述中间体的工艺。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备α-羧酰胺吡咯烷衍生物的工艺相关申请本申请要求2017年10月5日提交的第62/568,651号美国临时专利申请的权益。该申请的内容特此以引用的方式全文并入。专利
本专利技术涉及制备α-羧酰胺吡咯烷衍生物，特别是(2S,5R)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酰胺的新型工艺，并且涉及用于所述工艺的新型中间体以及制备所述中间体的工艺。专利技术背景(2S,5R)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酰胺：在WO2007/042239中被描述为可用于治疗由使用依赖性电压门控钠通道的调节所介导的疾病和病状。(2S,5R)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酰胺的合成制备在WO2007/042239和WO2011/029762中均有描述。然而，需要开发能够实际应用于大规模生产的制备这类α-羧酰胺吡咯烷衍生物的替代工艺。
技术实现思路
根据本专利技术的第一方面提供了制备式(I)的化合物的工艺，所述工艺包括：(i)通过使式(IV)的化合物与式(V本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式(I)的化合物的工艺，所述工艺包括：/n(i)通过使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应来由所述式(IV)的化合物制备式(VI)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171005 US 62/5686511.一种制备式(I)的化合物的工艺，所述工艺包括：
(i)通过使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应来由所述式(IV)的化合物制备式(VI)的化合物：



其中P2是选自以下的合适保护基团：叔丁氧羰基(BOC)；9-芴基甲氧羰基(FMOC)；乙酰基(Ac)；苯甲酰基(Bz)；苄氧羰基；氨基甲酸酯；对甲氧基苯基(PMP)；甲苯磺酰基(Ts)；选自Nosyl和Nps的磺酰胺，以及三氟乙酰基，且L1代表合适的离去基团；接着
(ii)由式(VI)的化合物制备式(VII)的化合物：



其中P2如步骤(a)中所定义；接着
(iii)由式(VII)的化合物制备式(VIII)的化合物：



其中P1如步骤(a)中针对P2所定义；接着
(iv)通过使式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物反应来制备式(II)的化合物：



其中P1如步骤(a)中针对P2所定义，且L2代表合适的离去基团；接着
(v)通过使式(II)的化合物与甲酰胺反应来制备式(I)的化合物：



其中P1如上文针对P2所定义。


2.一种制备式(I)的化合物的工艺，所述工艺包括：
(i)通过使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应来由所述式(IV)的化合物制备式(VI)的化合物：



其中P2是选自以下的合适保护基团：叔丁氧羰基(BOC)；9-芴基甲氧羰基(FMOC)；乙酰基(Ac)；苯甲酰基(Bz)；苄氧羰基；氨基甲酸酯；对甲氧基苯基(PMP)；甲苯磺酰基(Ts)；选自Nosyl和Nps的磺酰胺，以及三氟乙酰基，且L1代表合适的离去基团；接着
(ii)由式(VI)的化合物制备式(VIII)的化合物：



其中P1如步骤(a)中针对P2所定义；接着
(iii)通过使式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物反应来制备式(II)的化合物：



其中P1如步骤(a)中针对P2所定义，且L2代表合适的离去基团；接着
(iv)通过使式(II)的化合物与甲酰胺反应来制备式(I)的化合物：



其中P1如步骤(a)中针对P2所定义。


3.一种通过使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应来由所述式(IV)的化合物制备式(VI)的化合物的工艺：



其中P2是选自以下的合适保护基团：叔丁氧羰基(BOC)；9-芴基甲氧羰基(FMOC)；乙酰基(Ac)；苯甲酰基(Bz)；苄氧羰基；氨基甲酸酯；对甲氧基苯基(PMP)；甲苯磺酰基(Ts)；选自Nosyl和Nps的磺酰胺，以及三氟乙酰基，且L1代表合适的离去基团。


4.一种由式(VI)的化合物制备式(VII)的化合物的工艺：



其中P2是选自以下的合适保护基团：叔丁氧羰基(BOC)；9-芴基甲氧羰基(FMOC)；乙酰基(Ac)；苯甲酰基(Bz)；氨基甲酸酯；对甲氧基苯基(PMP)；甲苯磺酰基(Ts)；选自Nosyl和Nps的磺酰胺，以及三氟乙酰基。


5.一种由式(VII)的化合物制备式(VIII)的化合物的工艺：



其中P1是选自以下的合适保护基团：叔丁氧羰基(BOC)；9-芴基甲氧羰基(FMOC)；乙酰基(Ac)；苯甲酰基(Bz)；氨基甲酸酯；对甲氧基苯基(PMP)；甲苯磺酰基(Ts)；选自Nosyl和Nps的磺酰胺，以及三氟乙酰基。


6.一种由式(VI)的化合物制备式(VIII)的化合物的工艺：



其中P1是选自以下的合适保护基团：叔丁氧羰基(BOC)；9-芴基甲氧羰基(FMOC)；乙酰基(Ac)；苯甲酰基(Bz)；氨基甲酸酯；对甲氧基苯基(PMP)；甲苯磺酰基(Ts)；选自Nosyl和Nps的磺酰胺，以及三氟乙酰基；且
P2是选自以下的合适保护基团：叔丁氧羰基(BOC)；9-芴基甲氧羰基(FMOC)；乙酰基(Ac)；苯甲酰基(Bz)；氨基甲酸酯；对甲氧基苯基(PMP)；甲苯磺酰基(Ts)；选自Nosyl和Nps的磺酰胺，以及三氟乙酰基。


7.一种通过使式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物反应来制备式(II)的化合物的工艺：



其中P1是选自以下的合适保护基团：叔丁氧羰基(BOC)；9-芴基甲氧羰基(FMOC)；乙酰基(Ac)；苯甲酰基(Bz)；氨基甲酸酯；对甲氧基苯基(PMP)；甲苯磺酰基(Ts)；选自Nosyl和Nps的磺酰胺，以及三氟乙酰基，且L2代表合适的离去基团。


8.一种通过使式(II)的化合物与甲酰胺反应来制备式(I)的化合物的工艺：



其中P1是选自以下的合适保护基团：叔丁氧羰基(BOC)；9-芴基甲氧羰基(FMOC)；乙酰基(Ac)；苯甲酰基(Bz)；氨基甲酸酯；对甲氧基苯基(PMP)；甲苯磺酰基(Ts)；选自Nosyl和Nps的磺酰胺，以及三氟乙酰基。


9.一种式(I)的化合物：



其中P1代表选自以下的合适保护基团：9-芴基甲氧羰基(FMOC)；乙酰基(Ac)；苯甲酰基(Bz)；氨基甲酸酯；对甲氧基苯基(PMP)；甲苯磺酰基(Ts)；选自Nosyl和Nps的磺酰胺，以及三氟乙酰基。


10.式(I)的化合物的用途：



其中P1代表选自以下的合适保护基团：叔丁氧羰基(BOC)；9-芴基甲氧羰基(FMOC)；乙酰基(Ac)；苯甲酰基(Bz)；氨基甲酸酯；对甲氧基苯基(PMP)；甲苯磺酰基(Ts)；选自Nosyl和Nps的磺酰胺，以及三氟乙酰基，或能够通过如权利要求1中所限定的工艺获得的化合物的用途，所述用途是作为在式(III)的化合物的制备中的中间体：



其中
R1和R2独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基C1-6烷基；或者这种R1和R2与它们所连接的氮一起可形成未取代的3、4、5或6元饱和环；
n是0；
R6是–O-R8或–OCHR9R8；
R7是氢；
R8是任选被一个或多个独立地选自由C1-3烷基、卤素、氰基、卤代C1-3烷基、羟基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基组成的清单的基团取代的苯基环；且
R9是氢或C1-3烷基。


11.如权利要求10中所限定的用途，其中所述式(III)的化合物是式(III)a的化合物：





12.一种制备式(III)a的化合物的工艺，所述工艺包括：
(i)通过使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应来由所述式(IV)的化合物制备式(VI)的化合物：



其中P2是选自以下的合适保护基团：叔丁氧羰基(BOC)；9-芴基甲氧羰基(FMOC)；乙酰基(Ac)；苯甲酰基(Bz)；苄氧羰基；氨基甲酸酯；对甲氧基苯基(PMP)；甲苯磺酰基(Ts)；选自Nosyl和Nps的磺酰胺，以及三氟乙酰基，且L1代表合适的离去基团；接着
(ii)由式(VI)的化合物制备式(VII)的化合物：



其中P2如步骤(a)中所定义；接着
(iii)由式(VII)的化合物制备式(VIII)的化合物：



其中P1如步骤(a)中针对P2所定义；接着
(iv)通过使式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物反应来制备式(II)的化合物：



其中P1如步骤(a)中针对P2所定义，且L2代表合适的离去基团；接着
(v)通过使式(II)的化合物与甲酰胺反应来制备式(I)的化合物：



其中P1如步骤(a)中针对P2所定义；接着
(vi)通过使式(I)的化合物脱保护来制备式(III)的化合物：



其中P1如步骤(a)中...

【专利技术属性】
技术研发人员：W陈，V库明，E伊尔达姆，WF基斯曼，DA郭，TL麦克，SM奥帕尔卡，DB佩蒂恩斯，DG沃克，W梁，
申请(专利权)人：生物基因公司，
类型：发明
国别省市：美国;US