用于治疗肺疾病的肺泡2型细胞增殖的小分子调节剂制造技术

本公开内容涉及抑制二肽基肽酶IV(DPP4)的化合物及其药物组合物。所述化合物选择性地促进肺泡2型细胞(AEC2)的增殖，并且可用于治疗疾病的治疗方法，所述疾病的病因例如来源于上皮变性和适应不良性重塑，例如肺疾病如特发性肺纤维化(IFF)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和婴儿呼吸窘迫综合征(IRDS)。和婴儿呼吸窘迫综合征(IRDS)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肺疾病的肺泡2型细胞增殖的小分子调节剂

技术介绍

[0001]下气道修复的药理学刺激对于治疗多种病症具有重要潜力，在所述病症中，肺泡破坏和适应不良性重塑是疾病的起因。肺泡(哺乳动物气体交换的主要单位)由两种上皮细胞类型构成：大鳞状肺泡1型细胞(alveolar type 1cell，AEC1)，其为气体交换提供表面积；和立方形肺泡2型细胞(alveolar type 2cell，AEC2)，其分泌表面活性剂1。另外，AEC2已被鉴定为是负责使肺泡上皮细胞再生的主要祖细胞类型2。AEC2在成年期克隆增殖，不对称分裂以产生AEC1和AEC22。另外已表明特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是由AEC2的干细胞能力耗尽引起的3。AEC2增殖减少导致肺泡基底膜脱落，其最终促进增生性上气道来源上皮细胞和分泌胞外基质的肌成纤维细胞对下气道的定植3。另外，已表明在IPF小鼠模型中，通过用外源性因子(IL
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6或透明质酸)处理来恢复AEC2增殖抑制了疾病严重程度4。除IPF之外，急性呼吸窘迫综合征(acute r本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于在有此需要的对象中选择性地提高立方形肺泡2型(AEC2)细胞的增殖、或者用于在有此需要的对象中恢复已降低的AEC2细胞增殖的方法，其包括向所述对象施用二肽基肽酶
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4(DPP4)抑制剂或其可药用盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述DPP4抑制剂或其可药用盐在所述对象中以该抑制剂有效治疗糖尿病之量的约5至约10倍的量施用。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述DPP4抑制剂或其可药用盐在所述对象中以该抑制剂有效治疗糖尿病之量的约5至约7倍的量施用。4.用于在患有疾病的对象中治疗所述疾病的方法，其中所述疾病病因来源于上皮变性和/或适应不良性重塑，所述方法包括向所述对象施用二肽基肽酶
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4(DPP4)抑制剂或其可药用盐。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述DPP4抑制剂或其可药用盐在所述对象中以该抑制剂有效治疗糖尿病之量的约5至约10倍的量施用。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述DPP4抑制剂或其可药用盐在所述对象中以该抑制剂有效治疗糖尿病之量的约5至约7倍的量施用。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述DPP4抑制剂或其可药用盐是选自下表中的一者：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述DPP4抑制剂或其可药用盐选自沙格列汀(4)和利拉利汀(5)。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述DPP4抑制剂或其可药用盐是沙格列汀(4)。10.根据权利要求9所述的方法，其中施用于所述对象的沙格列汀(4)的量为约500mg BID。11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述DPP4抑制剂或其可药用盐是利拉利汀(5)。12.根据权利要求11所述的方法，其中施用于所述对象的利拉利汀(5)的量为约50mg至约100mg QD。13.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述DPP4抑制剂或其可药用盐是选自下表中的一者：
14.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述DPP4抑制剂或其可药用盐是选自下表中的一者：
15.根据权利要求2至14中任一项所述的方法，其中所述疾病是肺疾病或肺病症。16.根据权利要求2至15中任一项所述的方法，其中所述疾病选自特发性肺纤维化(IPF)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、硅沉着病、石棉沉着病、肺尘埃沉着病、矾土肺、铁钒土纤维化、铍中毒、铁沉着病、锡尘肺、滑石肺、拉布拉多尔肺(混合性粉尘肺尘埃沉着病)、结节病、过敏性肺炎(HP)/外源性变应性肺泡炎(EAA)、慢性支气管炎、脱屑性间质性肺炎(DIP)、呼吸性细支气管炎间质性肺疾病(RBILD)、急性间质性肺炎(AIP)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、隐源性机化性肺炎(COP＝特发性BOOP)、继发性机化性肺炎(BOOP)、淋巴样间质性肺炎(LIP)、特发性间质性肺炎:非特定、嗜酸性粒细胞增多性肺疾病、结核病(TB)、肺水肿、间质性肺疾病、支气管肺发育不良(BPD)、冠状病毒,COVID
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19、隐源性机化性肺炎(COP)、囊性纤维化(CF)、电子烟或雾化产品使用相关肺损伤(EVALI)、汉坦病毒肺综合征(HPS)、组织胞浆菌病、流行性感冒、军团病、MAC肺疾病、α
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1抗胰蛋白酶缺乏症、曲霉病、淋巴管平滑肌瘤病(LAM)、中东呼吸综合征(MERS)、非结核分枝杆菌肺疾病(NTM)、肺癌、肺栓塞、古德帕斯丘综合征、特发性肺含铁血黄素沉着症、起因不确定的肺泡出血综合征、起因确定的肺泡出血综合征、偶发性肺淋巴管平滑肌瘤病(S
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LAM)、结节性硬化症中的肺淋巴管平滑肌瘤病(TSC
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LAM)、肺泡蛋白沉积症、肺淀粉样变、原发性肺淋巴瘤、原发性纤毛运动不良症(不伴或伴内脏反位)、罕见原因的过敏性肺炎(除农民肺疾病和鸽饲养者肺疾病之外的所有原因)、遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)中的肺动静脉畸形、系统性硬化症中的间质性肺疾病、类风湿性关节炎中的间质性肺疾病、特发性炎性肌病(多发性肌炎、皮肌炎、抗合成酶综合征)中的间质性肺疾病、舍格伦综合征中的间质性肺疾病、混合性结缔组织病(MCTD)中的间质性肺疾病、重叠综合征中的间质性肺疾病、未分化结缔组织病中的间质性肺疾病、和闭塞性细支气管炎(在未经移植的患者中)。17.根据权利要求2至14中任一项所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病或病症。18.根据权利要求2至14和17中任一项所述的方法，其中所述疾病选自感染性结肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、缺血性结肠炎、放射性结肠炎、消化性溃疡、肠癌、肠梗阻、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、格雷夫斯病、1型糖尿病、银屑病、强直性脊柱炎、硬皮病、肌炎、痛风、抗磷脂抗体综合征(APS)、血管炎、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、左侧心力衰竭、右侧心力衰竭、收缩性心力衰竭、舒张性心力衰竭(射血分数保留的心力衰竭)、房间隔缺损、房室隔缺损、主动脉缩窄、双出口右心室、d型大动脉转位、埃布斯坦异常、左心发育不良综合征、主动脉弓中断、肺动脉瓣闭锁、单心室、法洛四联症、全肺静脉异位回流、三尖瓣闭锁、动脉干、室间隔缺损、多囊肾病、尿崩症、古德帕斯丘病、IgA血管炎、IgA肾病、狼疮性肾炎、成人肾病综合征、儿童肾病综合征、溶血尿毒症综合征、海绵肾、肾发育不良、肾动脉狭窄、肾血管性高血压、肾小管性酸中毒、奥尔波特综合征、韦氏肉芽肿病、阿拉日耶综合征、胱氨酸病、法布里病、局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)、肾小球肾炎、aHUS(非典型溶血尿毒症综合征)、溶血尿毒症综合症(HUS)、肯诺克
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肖林紫癜、IgA肾病(贝格尔病)、间质性肾炎、微小变化疾病、肾病综合征、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、肉芽肿性多血管炎(GPA)、湿疹、银屑病、蜂窝织炎、脓疱病、特应性皮炎、大疱性表皮松解症、苔藓硬化、鱼鳞病、白癜风、肢端剥离性皮肤综合征、Blau综合征、原发性皮肤淀粉样变、皮肤脓肿、压力性溃疡、脸缘炎、疖病、完全或部分厚度烧伤、毛细血管炎、蜂窝织炎、角膜擦伤、角膜糜烂、干燥病、扁平苔藓、慢性单纯性苔藓、静脉性溃疡(淤积性溃疡)、成人斯蒂尔病、无丙种球蛋白血症、斑秃、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性自主神经功能障碍、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睾丸炎、自体免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病变、自身免疫性荨麻疹、轴突和神经元神经病(AMAN)、巴洛病...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔，
申请(专利权)人：斯克里普斯研究学院，
类型：发明
国别省市：