PPAR激动剂在制备治疗滤泡性淋巴瘤的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及PPAR激动剂在制备治疗滤泡性淋巴瘤的药物中的应用；所述PPAR激动剂选自西格列羧或其左旋体异构体、晶型、无定形或药学上可接受的盐中的任意一种。本发明专利技术开发了西格列羧或其左旋体异构体、晶型、无定形或药学上可接受的盐的药物新用途，其在分子水平能够抑制滤泡性淋巴瘤(Follicular lymphoma,FL)细胞株的细胞周期，其能够激活FL细胞中PPARα的蛋白表达，PPARα激活后与转录因子FOXM1启动子区结合，进而抑制FOXM1及其下游靶基因C

【技术实现步骤摘要】
PPAR激动剂在制备治疗滤泡性淋巴瘤的药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，涉及PPAR激动剂尤其是西格列羧或其左旋体异构体、晶型、无定形或药学上可接受的盐在制备治疗滤泡性淋巴瘤的药物中的应用。

技术介绍

[0002]滤泡性淋巴瘤(Follicular lymphoma，FL)通常是一种由转化的滤泡中心B细胞组成的惰性B细胞淋巴增生性疾病。滤泡性淋巴瘤的特点是弥漫性淋巴结病变、骨髓受累和脾肿大。FL患者一般表现为无症状的淋巴结病变，病情可反复波动或恶性转化，约70％的患者有骨髓受累。(参见Jacobsen E.Follicular lymphoma:2023update on diagnosis and management.Am J Hematol.2022Dec；97(12):1638
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1651.)。复发的FL患者有广泛的治疗选择，包括一些化疗免疫治疗方案、磷酸肌肽3
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激酶抑制剂和来那度胺加利妥昔单抗。然而，尽管前线治疗有所改善，传统的FL治疗仍无法治愈，在化学免疫治疗后的最初2年内，仍有约20％的患者会出现难治性或早期复发。细胞周期调控作为肿瘤细胞增殖的重要调控机制，细胞周期蛋白抑制剂能够阻碍肿瘤细胞周期进展，从而抑制肿瘤细胞增殖水平。
[0003]西格列他钠(Chiglitazar)是我国深圳微芯生物科技股份有限公司自主设计合成、并具有全新化学结构和全球知识产权保护的糖尿病治疗药物，具有PPARα、PPARδ和PPARγ全激活作用，属于新一代胰岛素增敏剂，主要用于2型糖尿病的治疗(参见Cheng HS,Tan WR,Low ZS,Marvalim C,Lee JYH,Tan NS.Exploration and Development of PPAR Modulators in Health and Disease:An Update of Clinical Evidence.Int J Mol Sci.2019Oct 11；20(20):5055)。
[0004]但是，西格列羧或其左旋体异构体、晶型、无定形或药学上可接受的盐能否用于滤泡性淋巴瘤的治疗以及其与滤泡性淋巴瘤相关细胞株的作用机制尚不清楚。

技术实现思路

[0005]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供PPAR激动剂尤其是西格列羧或其左旋体异构体、晶型、无定形或药学上可接受的盐在制备治疗滤泡性淋巴瘤的药物中的应用。
[0006]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0007]第一方面，本专利技术提供PPAR激动剂在制备治疗滤泡性淋巴瘤的药物中的应用；所述PPAR激动剂选自西格列羧或其左旋体异构体、晶型、无定形或药学上可接受的盐中的任意一种。
[0008]本专利技术开发了西格列羧或其左旋体异构体、晶型、无定形或药学上可接受的盐的药物新用途，证明了其在分子水平能够抑制滤泡性淋巴瘤细胞株的细胞周期，其能够激活FL细胞中PPARα的蛋白表达，PPARα激活后与转录因子FOXM1启动子区结合，进而抑制FOXM1及其下游靶基因C
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MYC、CyclinD1、CyclinE1及CyclinB1等的表达，抑制FL细胞的细胞增殖与周期进展，最终抑制了FL发生发展进程，其示意图如图10所示。同时其在细胞水平能够抑制滤泡性淋巴瘤细胞株的增殖以及诱导其细胞凋亡水平；其在动物实验中通过CDX小鼠模
型还证明了西格列他钠能够抑制小鼠滤泡性淋巴瘤的成瘤进程。本专利技术为研究滤泡性淋巴瘤的治疗策略提供了理论依据，为制备新的治疗滤泡性淋巴瘤的药物提供了一个嵌入点。
[0009]在本专利技术中，所述PPAR激动剂抑制滤泡性淋巴瘤细胞的增殖。
[0010]在本专利技术中，所述PPAR激动剂诱导滤泡性淋巴瘤细胞的凋亡。
[0011]在本专利技术中，所述PPAR激动剂抑制滤泡性淋巴瘤细胞的克隆形成。
[0012]优选地，所述药学上可接受的盐为碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或季铵盐中的任意一种。
[0013]优选地，所述药学上可接受的盐为碱金属盐。
[0014]优选地，所述药学上可接受的盐为钠盐或钾盐。
[0015]在本专利技术中，所述PPAR激动剂下调转录因子FOXM1及其与细胞周期相关基因的表达水平。
[0016]优选地，所述与细胞周期相关基因包括CyclinB1、C
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MYC、CyclinD1或CyclinE1中的任意一种或至少两种的组合。
[0017]在本专利技术中，所述药物中还含有药学上可接受的辅料。
[0018]优选地，所述药学上可接受的辅料包括载体、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
[0019]优选地，所述药物中还含有其他活性成分。该其他活性成分可以与西格列羧或其左旋体异构体、晶型、无定形或药学上可接受的盐产生协同作用，也可以二者产生相加作用，以不对西格列羧或其左旋体异构体、晶型、无定形或药学上可接受的盐产生拮抗作用为宜。
[0020]第二方面，本专利技术还提供PPAR激动剂在制备滤泡性淋巴瘤细胞株增殖抑制剂、滤泡性淋巴瘤细胞株凋亡促进剂或滤泡性淋巴瘤细胞株细胞周期阻滞剂中的应用；所述PPAR激动剂选自西格列羧或其左旋体异构体、晶型、无定形或药学上可接受的盐中的任意一种。
[0021]优选地，所述滤泡性淋巴瘤细胞株包括SC
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1细胞、Karpas 422细胞或RL细胞中的任意一种或至少两种的组合。
[0022]第三方面，本专利技术还提供PPAR激动剂在制备具有抑制滤泡性淋巴瘤细胞株增殖、促进滤泡性淋巴瘤细胞株凋亡的功效的试剂中的应用。
[0023]根据本专利技术的研究结果发现，西格列羧或其左旋体异构体、晶型、无定形或药学上可接受的盐具有抑制滤泡性淋巴瘤细胞株增殖、促进滤泡性淋巴瘤细胞株凋亡的作用，因为其也能够作为一种单独的科研类试剂用于基础科学研究，例如用于探究滤泡性淋巴瘤细胞的相关机制。
[0024]相对于现有技术，本专利技术具有以下有益效果：
[0025]本专利技术开发了西格列羧或其左旋体异构体、晶型、无定形或药学上可接受的盐的药物新用途，证明了其在分子水平能够抑制滤泡性淋巴瘤细胞株的细胞周期，下调转录因子FOXM1及其与细胞周期相关基因CyclinB1、C
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MYC、CyclinD1或CyclinE1的表达水平，从而抑制滤泡淋巴瘤的进程，其示意图如图10所示；其在细胞水平能够抑制滤泡性淋巴瘤细胞株的增殖以及诱导其细胞凋亡水平；其在动物实验中通过CDX小鼠模型还证明了西格列他钠能够抑制小鼠滤泡性淋巴瘤的成瘤进程。本专利技术为研究滤泡性淋巴瘤的治疗策略提供了
理论依据，为制备新的治疗滤泡性淋巴瘤的药物提供了一个嵌入点。
附图说明
[0026]图1A为西格列他钠处理SC...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.PPAR激动剂在制备治疗滤泡性淋巴瘤的药物中的应用；所述PPAR激动剂选自西格列羧或其左旋体异构体、晶型、无定形或药学上可接受的盐中的任意一种。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐为碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或季铵盐中的任意一种。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐为碱金属盐。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐为钠盐或钾盐。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述PPAR激动剂下调转录因子FOXM1及其与细胞周期相关基因的表达水平。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述与细胞周期相关基因包括CyclinB1、C
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MYC、CyclinD1或CyclinE1中的任意一种或至少两种的组合。7.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐兵，覃冬梅，查洁，周辉，鲁先平，潘德思，付鑫，
申请(专利权)人：深圳微芯生物科技股份有限公司成都微芯药业有限公司，
类型：发明
国别省市：