作为cereblon蛋白调节剂的取代的N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)芳基磺酰胺类似物制造技术

本公开一方面涉及用作cereblon(CRBN)活性调节剂的取代的N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为cereblon蛋白调节剂的取代的N
‑
(2
‑
(2，6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1，3
‑
二氧代异吲哚啉
‑5‑
基)芳基磺酰胺类似物
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求获得2020年9月23日提交的美国临时申请第63/082,365号的权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0002]癌症的主要特点是来自一个特定的正常组织的异常细胞数量的增加，这些异常细胞对邻近组织的入侵，或恶性细胞到局部淋巴结和远处的部位(转移)的淋巴或血液传播。对可用于治疗癌症患者的新方法、治疗方法和组合物存在巨大的需求。
[0003]蛋白质降解在各种细胞功能中起作用，即通过降解成小肽来调整调节蛋白的浓度，以维持细胞的健康和生产力。Cereblon是一种形成E3泛素连接酶复合物的蛋白质，它能使其他各种蛋白质泛素化。特别地靶向蛋白降解提供了针对目前无法治愈的肿瘤蛋白，如转录因子和嵌合融合的肿瘤蛋白，特异性靶向蛋白质降解具有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有下式表示的结构的化合物：其中R
1a
选自溴、甲基、
‑
CF3和
‑
OCF3，以及其中R
1b
、R
1c
、R
1d
和R
1e
各自独立地选自氢、卤素和甲基；或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中R
1a
是溴。3.如权利要求1所述的化合物，其中R
1a
是甲基。4.如权利要求1所述的化合物，其中R
1a
选自
‑
CF3和
‑
OCF3。5.如权利要求1所述的化合物，其中每个R
1b
、R
1c
、R
1d
、和R
1e
为氢。6.如权利要求1所述的化合物，其中R
1b
、R
1c
、R
1d
和R
1e
中的至少一个是卤素。7.如权利要求1所述的化合物，其中R
1b
、R
1c
、R
1d
和R
1e
中的至少一个是甲基。8.如权利要求1所述的化合物，具有下式表示的结构：8.如权利要求1所述的化合物，具有下式表示的结构：或其亚组。9.一种具有下式表示的结构的化合物：或其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1
‑
9中任一项的化合物，以及药学上可接受的载体。11.如权利要求10所述的药物组合物，其进一步包含至少一种已知的治疗癌症的药剂。12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述至少一种已知的治疗癌症的药剂是激素治疗剂；烷化剂、抗代谢剂、抗肿瘤抗生素剂、有丝分裂抑制剂、mTor抑制剂、其他化疗剂或其组合。13.一种用于治疗哺乳动物中细胞增殖失控疾病的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1
‑
9任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、或至少一种权利要求10
‑
12任一项的药物组合物的步骤。14.如权利要求13所述的方法，其中所述哺乳动物为人。15.如权利要求13所述的方法，其中在施用步骤之前，所述哺乳动物已被诊断需要进行细胞增殖失控疾病的治疗。16.如权利要求13所述的方法，进一步包括鉴定需要治疗细胞增殖失控疾病的哺乳动物的步骤。17.如权利要求13所述的方法，其中所述细胞增殖失控疾病与cereblon(CRBN)功能障碍有关。18.如权利要求17所述的方法，其中所述细胞增殖失控疾病是癌症。19.如权利要求18所述的方法，其中所述癌症是小儿癌症。20.如权利要求18所述的方法，其中所述癌症是儿童急性白血病(AL)或髓母细胞瘤(MB)癌症。21.如权利要求18所述的方法，其中所述癌症选自脑癌、肺癌、血癌、膀胱癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌、鳞状细胞癌、肾癌、腹膜癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌、恶性黑色素瘤、结直肠癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、横纹肌肉瘤及其组合。22.如权利要求21所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、卵巢癌和脑癌。23.如权利要求22所述的方法，其中所述肺癌选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌及其组合。24.如权利要求22所述的方法，其中所述肾癌是肾透明细胞癌。25.如权利要求22所述的方法，其中所述脑癌选自胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤及其组合。26.如权利要求22所述的方法，其中所述膀胱癌是膀胱尿路上皮癌。27.如权利要求22所述的方法，其中所述肝癌是肝细胞肿瘤。28.如权利要求22所述的方法，其中所述血癌选自慢性髓性白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性淋巴性白血病(ALL)、毛细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、青少年髓单核细胞白血病(JMML)、大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤及其组合。29.如权利要求13
‑
28中任一项所述的方法，其进一步包括施用治疗有效量的至少一种已知的治疗癌症的药剂的步骤。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述至少一种药剂选自尿嘧啶芥、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、溴丙哌嗪、三乙撑蜜胺、三胺硫磷、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素、达卡巴嗪、替莫唑胺、噻替派、六甲蜜胺、甲氨蝶呤、5
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氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6
‑
巯基嘌呤、6
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硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、硼替佐米、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、地塞米松、氯法拉滨、克拉屈滨、培美曲塞、伊达比星、紫杉醇、多西他赛、伊沙匹隆、光辉霉素、托泊替康、伊立替康、脱氧助间型霉素、丝裂霉素
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C、L
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天门冬酰胺酶、干扰素、依托泊苷、替尼泊苷17α
‑
乙炔基雌二醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟羟甲睾酮、屈他雄酮丙酸酯、睾内酯、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安奈德、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、甲基苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲三聚氰胺、奥沙利铂、吉非替尼、卡培他滨、厄洛替尼、阿扎胞苷、替莫唑胺、吉西他滨、瓦索他汀(Vasostatin)及其组合。31.如权利要求29所述的方法，其中所述至少一种药剂是DNA甲基转移酶抑制剂、HDAC抑制剂、糖皮质激素、mTOR抑制剂、细胞毒性剂或其组合。32.如权利要求31所述的方法，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂是5
‑
氮杂
‑2’‑
脱氧胞苷、5
‑
氮杂胞苷、泽布拉林(zebularin)、表没食子儿茶素
‑3‑
没食子酸酯、普鲁卡因或其组合。33.如权利要求31所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：马库斯，
申请(专利权)人：圣裘德儿童研究医院有限公司，
类型：发明
国别省市：