用于治疗脆性X相关病症的新型Maxi-K钾通道开放剂制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物以及含有这些化合物的药物组合物。本文提供的化合物可作为maxi

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗脆性X相关病症的新型Maxi
‑
K钾通道开放剂
[0001]本专利技术涉及如下文所定义的式(I)化合物以及含有这些化合物的药物组合物。本文提供的化合物可作为maxi
‑
K钾通道开放剂，这使得它们适用于治疗，特别是治疗或预防脆性X相关病症，例如脆性X综合征。
[0002]脆性X综合征(FXS)是全球最常见的智力障碍遗传原因和自闭症最常见的单基因原因(Riley C等人,Pediatrics,2017,139:S147
‑
S52；Thurman AJ等人,Res Dev Disabil,2014,35:1072
‑
86)。FXS是由FMR1基因的5'非翻译启动子区的三核苷酸(CGG)重复扩增引起的，该基因编码脆性X智力低下蛋白(FMRP)，一种调节神经元中广泛mRNA的RNA结合蛋白。正常发育的(非FXS)个体中CGG三联体重复的正常范围是5到44(Grigsby J,Clin Neuropsychol,2016,30:815
‑
33)，而患有FXS的个体中的CGG三联体重复>200个。大于200个CGG重复的“完全突变”导致启动子的表观遗传修饰(甲基化)增加，FMR1的转录沉默和FMRP的相应损失或缺乏。尽管不太常见(＜1％)，FXS也可由FMR1中功能缺失突变和缺失引起。
[0003]Maxi
‑
K钾通道是大电导钙(Ca
2+
)激活钾通道，可传导大量钾离子(K
+
)穿过细胞膜，因此也称为大钾(“BK”)通道或钙激活大钾(“BKCa”)通道(Latorre R等人,Biol Res,2006,39(3):385
‑
401)。Maxi
‑
K钾通道(BKCa通道)广泛分布于大脑中。它们起到神经元钙传感器的作用，并通过调节细胞兴奋性和神经递质释放来促进神经元的复极化和神经元信号的控制。在大脑中，BKCa通道的药理开放可以通过增强内源性神经保护机制来保护神经元(Gribkoff VK等人,Nat Med,2001,7:471
‑
7)。
[0004]在同时表现出自闭症和智力缺陷的患者的从头平衡的9q23/10q22易位中鉴定了编码BKCa的基因(KCNMA1)(Laumonnier F等人,Am J Psychiatry,2006,163:1622
‑
9)。该患者的KCNMA1单倍体不足和BKCa通道功能降低表明自闭症和智力障碍的临床表型背后存在潜在的BKCa通道病。
[0005]BKCa是FMRP的已知分子靶标(Deng PY等人,Neuron,2013,77:696
‑
711)。在功能上，突触前BKCa通道已被证明在FMRP调节动作电位持续时间、神经递质释放和海马锥体神经元的短期可塑性中发挥重要作用。CA3锥体神经元的单通道记录表明，FMRP的丢失降低了BKCa钾通道的开放概率，并且FMRP通过调节通道的门控动力学作用于BKCa钾通道；基因上调BKCa显示在FXS小鼠模型中使突触和回路缺陷正常化(Deng PY等人,J Physiol,2016,594:83
‑
97)。因此，BKCa功能的正调节可能代表一种解决神经系统中FMRP缺失造成的缺陷的新方法，并可能为治疗FXS提供一种新方法。
[0006]在BK通道开放剂的研究中发现了对该假设的临床前验证。Fmr1敲除(KO)小鼠模型概括了在FXS患者中观察到的许多临床异常，并被认为是用于针对FXS的潜在疗法的临床前评估的合适模型。在该模型中，单次腹膜内(IP)注射2mg/kg BMS 204352(相当于约130ng/mL的Cmax)逆转了树突棘异常，挽救了海马谷氨酸稳态，并逆转了一系列行为表型(H
é
bert B等人，Orphanet J Rare Dis,2014,9:124)。
[0007]此外，BK通道开放剂也被建议用于其它疾病的治疗干预，包括威廉姆斯
‑
伯伦综合征(Piquemal M等人,bioRxiv,2020,doi:10.1101/2020.12.22.423977)。
[0008]化合物BMS 204352(MaxiPost
TM
)，即(3S)
‑
(+)
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
3
‑
氟
‑6‑
(三氟甲基)
‑
2H
‑
吲哚
‑2‑
酮，是一种高效的maxi
‑
K钾通道开放剂，其最初由Bristol
‑
Myers Squibb开发，用于治疗急性缺血性中风(Jensen BS,CNS Drug Rev,2002,8(4):353
‑
60)。然而，已经发现该化合物会产生与血浆蛋白共价结合的代谢降解产物，其会造成不希望的副作用的主要风险，并因此限制了该化合物的治疗潜力，特别是对于长期给药而言(Dalvie D等人，“芳环对药物的ADME性质的影响”，Smith DA(编辑),“Metabolism,Pharmacokinetics and Toxicity of Functional Groups”,Royal Society of Chemistry,Cambridge(UK),2010,p.275
‑
327；Evans DC等人,Chem Res Toxicol,2004,17(1):3
‑
16)。
[0009]除了BMS 204352，其它羟吲哚化合物，特别是其它3
‑
氟羟吲哚，也被提议作为钾通道调节剂，但具有类似的缺点(Hewawasam P等人,Bioorg Med Chem Lett,2002,12(7):1023
‑
6；US 5,565,483；US 5,602,169；WO 02/00217；WO 02/32419；WO 02/066426；WO 03/080047；WO 2013/001412)。
[0010]此外，某些吲哚衍生物被描述为合成中间体或用于与钾通道调节无关的不同治疗应用(K
ü
ndig EP等人,Angew Chem Int Ed Engl,2007,46(44):8484
‑
7；W
ü
rtz S等人,J Am Chem Soc,2009,131(24):8344
‑
5；Liu L等人,Org Lett,2011,13(7):1666
‑
9；Dey C等人,Chem Commun(Camb),2012,48(25):3064
‑
6；Kint本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗或预防脆性X相关病症的式(I)化合物其中：R1选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
COOH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
COO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
芳基和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
杂芳基，其中所述
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
芳基中的芳基部分和所述
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
杂芳基中的杂芳基部分各自任选地被一个或多个基团R
Cyc
取代，并且R5是基团R
5A
；或者，R1和R5相互连接以形成C2‑3亚烷基或C2‑3亚烯基，其中所述C2‑3亚烷基或所述C2‑3亚烯基中的一个或两个
‑
CH2‑
单元各自任选地被独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑5烷基)
‑
和
‑
CO
‑
的基团替代；R2是氢；环A是苯基或5
‑
或6
‑
元单环杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合；各R3独立地选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
OH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
OH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
S(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
OH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
OH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
O(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
O(C1‑5烷基)、卤素、C1‑5卤代烷基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑5卤代烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CHO、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
COOH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
NH
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
SO2‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
环烷基和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
杂环烷基，其中所述
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
环烷基中的环烷基部分和所述
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
杂环烷基中的杂环烷基部分各自任选地被一个或多个基团R
Cyc
取代；
卤代烷基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑5卤代烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CHO、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
COOH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
NH
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
SO2‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
碳环基和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
杂环基，其中所述
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
碳环基中的碳环基部分和所述
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个基团R
Cyc
取代；并且各R
Cyc
独立地选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
OH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
OH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
S(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
OH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
OH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
O(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
O(C1‑5烷基)、卤素、C1‑5卤代烷基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑5卤代烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CHO、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
COOH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
NH
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
SO2‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基)和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO
‑
(C1‑5烷基)；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中R1是C1‑5烷基并且R5是R
5A
，或者R1和R5相互连接以形成基团
‑
CH2CH2‑
、
‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
、
‑
CO
‑
O
‑
或
‑
O
‑
CO
‑
；优选其中R1是甲基。3.根据权利要求1或2的用于所述用途的化合物，其中R5是
‑
O(C1‑5烷基)或
‑
OH，优选其中R5是
‑
OCH3。4.根据权利要求1至3任意一项的用于所述用途的化合物，其中环A选自苯基、吡啶基、噁唑基和异噁唑基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述噁唑基或所述异噁唑基与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合；优选其中环A是与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合的苯基，从而式(I)化合物具有如下结构：
5.根据权利要求1至4任意一项的用于所述用途的化合物，其中各R3独立地选自C1‑5烷基、
‑
O(C1‑5烷基)、卤素、C1‑5卤代烷基和
‑
CN。6.根据权利要求1至5任意一项的用于所述用途的化合物，其中Z1、Z2和Z3均是C(
‑
R6)。7.根据权利要求1至6任意一项的用于所述用途的化合物，其中R4是卤素、
‑
CF3或
‑
CN，优选其中R4是
‑
Cl。8.根据权利要求1至7任意一项的用于所述用途的化合物，其中各R6独立地选自氢、C1‑5烷基、
‑
O(C1‑5烷基)、卤素、C1‑5卤代烷基、
‑
O
‑
(C1‑5卤代烷基)和
‑
CN，优选其中各R6是氢。9.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
‑
环A选自苯基、吡啶基、噁唑基和异噁唑基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述噁唑基或所述异噁唑基与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合；
‑
环原子Z1、Z2和Z3之一是C(
‑
R6)或N，并且另外两个环原子均是C(
‑
R6)；
‑
R1选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
COOH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
COO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基)和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)，并且R5是基团R
5A
；或者，R1和R5相互连接以形成C2‑3亚烷基或C2‑3亚烯基，其中所述C2‑3亚烷基或所述C2‑3亚烯基中的一个或两个
‑
CH2‑
单元各自任选地被独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑5烷基)
‑
和
‑
CO
‑
的基团替代；并且
‑
各R3独立地选自C1‑5烷基、
‑
O(C1‑5烷基)、卤素、C1‑5卤代烷基和
‑
CN。10.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
‑
环A选自苯基、吡啶基、噁唑基和异噁唑基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述噁唑基或所述异噁唑基与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合；
‑
环原子Z1、Z2和Z3之一是C(
‑
R6)或N，并且另外两个环原子均是C(
‑
R6)；
‑
R1选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
COOH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
COO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基)和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)，并且R5是基团R
5A
；或者，R1和R5相互连接以形成C2‑3亚烷基或C2‑3亚烯基，其中所述C2‑3亚烷基或所述C2‑3亚烯基中的一个或两个
‑
CH2‑
单元各自任选地被独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑5烷基)
‑
和
‑
CO
‑
的基团替代；并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。11.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
‑
环A选自苯基、吡啶基、噁唑基和异噁唑基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述噁唑基或
所述异噁唑基与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合；
‑
Z1和Z3均是C(
‑
R6)；
‑
Z2是C(
‑
R6)或N；
‑
R1选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN和
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
COOH，并且R5是基团R
5A
；或者，R1和R5相互连接以形成基团
‑
CH2CH2‑
或
‑
CH2CH2CH2‑
，其中所述
‑
CH2CH2‑
或
‑
CH2CH2CH2‑
中的一个或两个
‑
CH2‑
单元各自任选地被独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑5烷基)
‑
和
‑
CO
‑
的基团替代；并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。12.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
‑
环A是苯基或吡啶基，其中所述苯基或所述吡啶基与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合；
‑
Z1、Z2和Z3均是C(
‑
R6)；
‑
R1是C1‑5烷基并且R5是基团R
5A
，或者R1和R5相互连接以形成基团
‑
CH2CH2‑
、
‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
、
‑
CO
‑
O
‑
或
‑
O
‑
CO
‑
；并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。13.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
‑
环A是与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合的苯基；
‑
环原子Z1、Z2和Z3之一是C(
‑
R6)或N，并且另外两个环原子均是C(
‑
R6)；
‑
R1选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
COOH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
COO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基)和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)，并且R5是基团R
5A
；并且
‑
各R3独立地选自C1‑5烷基、
‑
O(C1‑5烷基)、卤素、C1‑5卤代烷基和
‑
CN。14.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
‑
环A是与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合的苯基；
‑
环原子Z1、Z2和Z3之一是C(
‑
R6)或N，并且另外两个环原子均是C(
‑
R6)；
‑
R1选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
COOH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
COO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基)和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)，并且R5是基团R
5A
；并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。15.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
‑
环A是与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合的苯基；
‑
Z1和Z3均是C(
‑
R6)；
‑
Z2是C(
‑
R6)或N；
‑
R1选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN和
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
COOH，并且R5是基团R
5A
；并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。16.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
‑
环A是与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合的苯基；
‑
Z1、Z2和Z3均是C(
‑
R6)；
‑
R1是C1‑5烷基，并且R5是基团R
5A
；并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。17.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
‑
环A是与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合的苯基；
‑
环原子Z1、Z2和Z3之一是C(
‑
R6)或N，并且另外两个环原子均是C(
‑
R6)；
‑
R1和R5相互连接以形成C2‑3亚烷基或C2‑3亚烯基，其中所述C2‑3亚烷基或所述C2‑3亚烯基中的一个或两个
‑
CH2‑
单元各自任选地被独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑5烷基)
‑
和
‑
CO
‑
的基团替代；并且
‑
各R3独立地选自C1‑5烷基、
‑
O(C1‑5烷基)、卤素、C1‑5卤代烷基和
‑
CN。18.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
‑
环A是与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合的苯基；
‑
环原子Z1、Z2和Z3之一是C(
‑
R6)或N，并且另外两个环原子均是C(
‑
R6)；
‑
R1和R5相互连接以形成C2‑3亚烷基或C2‑3亚烯基，其中所述C2‑3亚烷基或所述C2‑3亚烯基中的一个或两个
‑
CH2‑
单元各自任选地被独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑5烷基)
‑
和
‑
CO
‑
的基团替代；并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。19.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
‑
环A是与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合的苯基；
‑
Z1和Z3均是C(
‑
R6)；
‑
Z2是C(
‑
R6)或N；
‑
R1和R5相互连接以形成基团
‑
CH2CH2‑
或
‑
CH2CH2CH2‑
，其中所述
‑
CH2CH2‑
或
‑
CH2CH2CH2‑
中的一个或两个
‑
CH2‑
单元各自任选地被独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑5烷基)
‑
和
‑
CO
‑
的基团替代；并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。20.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
‑
环A是与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合的苯基；
‑
Z1、Z2和Z3均是C(
‑
R6)；
‑
R1和R5相互连接以形成基团
‑
CH2CH2‑
、
‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
、
‑
CO
‑
O
‑
或
‑
O
‑
CO
‑
；并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。21.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
‑
环A选自吡啶基、噁唑基和异噁唑基，其中所述吡啶基、所述噁唑基或所述异噁唑基与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合；
‑
环原子Z1、Z2和Z3之一是C(
‑
R6)或N，并且另外两个环原子均是C(
‑
R6)；
‑
R1选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
COOH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
COO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基)和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)，并且R5是基团R
5A
；或者，R1和R5相互连接以形成C2‑3亚烷基或C2‑3亚烯基，其中所述C2‑3亚烷基或所述C2‑3亚
烯基中的一个或两个
‑
CH2‑
单元各自任选地被独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑5烷基)
‑
和
‑
CO
‑
的基团替代；并且
‑
各R3独立地选自C1‑5烷基、
‑
O(C1‑5烷基)、卤素、C1‑5卤代烷基和
‑
CN。22.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
‑
环A选自吡啶基、噁唑基和异噁唑基，其中所述吡啶基、所述噁唑基或所述异噁唑基与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合；
‑
环原子Z1、Z2和Z3之一是C(
‑
R6)或N，并且另外两个环原子均是C(
‑
R6)；
‑
R1选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
COOH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
COO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基)和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)，并且R5是基团R
5A
；或者，R1和R5相互连接以形成C2‑3亚烷基或C2‑3亚烯基，其中所述C2‑3亚烷基或所述C2‑3亚烯基中的一个或两个
‑
CH2‑
单元各自任选地被独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑5烷基)
‑
和
‑
CO
‑
的基团替代；并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。23.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
‑
环A选自吡啶基、噁唑基和异噁唑基，其中所述吡啶基、所述噁唑基或所述异噁唑基与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合；
‑
Z1和Z3均是C(
‑
R6)；
‑
Z2是C(
‑
R6)或N；
‑
R1选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN和
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
COOH，并且R5是基团R
5A
；或者，R1和R5相互连接以形成基团
‑
CH2CH2‑
或
‑
CH2CH2CH2‑
，其中所述
‑
CH2CH2‑
或
‑
CH2CH2CH2‑
中的一个或两个
‑
CH2‑
单元各自任选地被独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑5烷基)
‑
和
‑
CO
‑
的基团替代；并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。24.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中：
‑
环A是与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合的吡啶基；
‑
Z1、Z2和Z3均是C(
‑
R6)；
‑
R1是C1‑5烷基并且R5是基团R
5A
，或者R1和R5相互连接以形成基团
‑
CH2CH2‑
、
‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
、
‑
CO
‑
O
‑
或
‑
O
‑
CO
‑
；并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。25.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中所述化合物选自：3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮；3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
羟基
‑
苯基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮；3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯基)
‑3‑
乙基
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮；3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯基)
‑3‑
丙基
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮；3
‑
苄基
‑3‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯基)
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮；2
‑
(3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯基)
‑2‑
氧代
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑3‑
基)乙腈；3
‑
烯丙基
‑3‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯基)
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮；
2
‑
(3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯基)
‑2‑
氧代
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑3‑
基)乙酸；5
‑
氯
‑
6'
‑
(三氟甲基)
‑
2H
‑
螺[苯并呋喃
‑
3,3'
‑
吲哚啉]
‑
2'
‑
酮；7
‑
甲氧基
‑
6'
‑
(三氟甲基)
‑
2,3
‑
二氢螺[茚
‑
1,3'
‑
吲哚啉]
‑
2'
‑
酮；4
‑
氯
‑7‑
甲氧基
‑
6'
‑
(三氟甲基)螺[二氢化茚
‑
1,3'
‑
吲哚啉]
‑
2'
‑
酮；4,6
‑
二氯
‑7‑
甲氧基
‑
6'
‑
(三氟甲基)螺[二氢化茚
‑
1,3'
‑
吲哚啉]
‑
2'
‑
酮；3
‑
(2
‑
氯
‑5‑
甲氧基
‑4‑
吡啶基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮；3
‑
(3
‑
甲氧基
‑4‑
吡啶基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮；3
‑
甲基
‑3‑
(4
‑
吡啶基)
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮；3
‑
(2
‑
氯
‑4‑
吡啶基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮；3
‑
[2
‑
甲氧基
‑5‑
(1
‑
甲基咪唑
‑2‑
基)苯基]
‑3‑
甲基
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮；3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
苯基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶
‑2‑
酮；6'
‑
氯
‑6‑
(三氟甲基)
‑
3'H
‑
螺[吲哚啉
‑
3,1'
‑
异苯并呋喃]
‑
2,3'
‑
二酮；3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
苯基)
‑6‑
(二氟甲基)
‑3‑
甲基
‑
吲哚啉
‑2‑
酮；3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑3‑
吡啶基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮；6
‑
氯
‑3‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯基)
‑3‑
甲基吲哚啉
‑2‑
酮；6
‑
氯
‑3‑
(2
‑
氯
‑5‑
甲氧基吡啶
‑4‑
基)
‑3‑
甲基吲哚啉
‑2‑
酮；3
‑
(6
‑
氯
‑3‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮；6<...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：凯鲁斯生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：