吲哚甲酰胺化合物和其用于治疗分枝杆菌感染的用途制造技术

本发明专利技术提供了式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐，其中取代基为如本说明书中所公开的取代基。这些化合物和含有这些化合物的药物组合物可用于结核病的治疗。组合物可用于结核病的治疗。组合物可用于结核病的治疗。组合物可用于结核病的治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吲哚甲酰胺化合物和其用于治疗分枝杆菌感染的用途


[0001]本专利技术涉及例如式(I)的化合物：
[0002][0003]和包含所述化合物的药物组合物。本文公开的化合物和组合物是抗菌的并且可用于结核病和其它分枝杆菌感染的治疗。
[0004]本申请中所引用的所有公开案、专利、专利申请案和其它参考文献都出于所有目的以全文引用的方式并入本文中，并且其引用的程度就如同具体地且单独地明示将每一个别公开案、专利、专利申请案或其它参考文献出于所有目的以全文引用的方式并入一般。本文中引用参考文献不应解释为承认所述参考文献是本专利技术的现有技术。

技术介绍

[0005]结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，“M.tb”)是结核病(“TB”)(一种毁灭性传染病)的病原体。据估算每年全球有约2百万TB患者死亡。目前，药物敏感TB的治疗主要集中在40多年前引进的四种抗生素，即异烟肼、利福平(rifampicin)、乙胺丁醇和吡嗪酰胺(Franz 2017)。无法恰当地治疗结核病已经导致Mtb的全球抗药性并且因此致使一些药物无效。因此，本领域需要发现新的化学个体来治疗TB。

技术实现思路

[0006]本专利技术涉及式(I)的化合物：
[0007][0008]本专利技术还涉及含有上述化合物的药物组合物和治疗如结核病等微生物感染的方法。
附图说明
[0009]下面描述的附图仅出于说明性目的，并且所述附图并不旨在限制本专利技术的范围。
[0010]图1描绘了选定化合物的心血管倾向。
具体实施方式
[0011]应当理解，本文所采用的术语是用于描述特定实施例的目的，并且不意图为限制性的。进一步地，尽管在本专利技术的实践或测试中可以使用与本文所述的方法、装置和材料类似或等效的任何方法、装置和材料，但现在描述特定的方法、装置和材料。
[0012]本专利技术涉及新型吲哚甲酰胺化合物、其制备以及其作为用于治疗结核病和其它分枝杆菌感染的药物的用途。在某些实施例中，所述化合物具有以下通式：
[0013][0014]其中
[0015]R1是氢、低级烷基或卤素；并且
[0016]R2是氢、低级烷基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代
‑
低级烷基、二卤代
‑
低级烷基、低级烷氧基、
‑
OCH2CH2OCH3或甲酰胺；并且
[0017]R3是氢、低级烷基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代
‑
低级烷基、二卤代
‑
低级烷基、低级烷氧基、
‑
OCH2CH2OCH3或甲酰胺；并且
[0018]R4是氢、低级烷基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代
‑
低级烷基、二卤代
‑
低级烷基、烷氧基、
‑
OCH2CH2OCH3、
‑
(O(CH2)
mm
)
nn
‑
吗啉基、哌啶基、((C1‑
C4)烷基)NH
‑
或(苯基)NH
‑
或甲酰胺，其中mm是1或2并且nn是0或1；或者
[0019]R3和R4与其所连接到的芳香族碳原子一起形成稠合的1,3
‑
二氧杂环戊烯；并且
[0020]R5是氢、低级烷基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代
‑
低级烷基、二卤代
‑
低级烷基、烷氧基或甲酰胺；并且
[0021]R6是并且
[0022]m是1、2或3，
[0023]n是1、2、3或4。
[0024]在m不等于n的情况下，在胺和所得酰胺中存在立体中心。产物可以是混合物，或者也可以是酰胺的经拆分的单独的立体异构体，尽管没有进行绝对立体化学分配。在此类情况下，没有后缀A或B的数(MPL
‑
xxx)意指外消旋混合物，而后缀A和B(如MPL
‑
xxxA和MPL
‑
xxxB)意在指示经拆分的对映异构体，尽管没有为每个对映异构体分配绝对构型。通过使用配备有手性柱的超流体色谱法(SFC)可以最有效地分离立体异构体。
[0025]在本专利技术的一个实施例中，本专利技术的化合物可以与其它抗TB药剂组合来治疗TB。
抗TB药剂包括但不限于利福平(rifampicin)、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentene)、异烟肼、乙胺丁醇、卡那霉素(kanamycin)、阿米卡星(amikacin)、卷曲霉素(capreomycin)、氯苯吩嗪(clofazimine)、环丝氨酸(cycloserine)、对氨基水杨酸、利奈唑胺(linezolid)、苏特唑胺(sutezolid)、贝达喹啉(bedaquiline)、德拉马尼(delamanid)、普托马尼(pretomanid)、莫西沙星(moxifloxacin)和左氧氟沙星(levofloxacin)。
[0026]定义
[0027]如本文所使用的，单独或与其它基团组合的术语“烷基”是指支链或直链单价饱和脂肪族烃基，其为一到二十个碳原子，在一个实施例中一到十六个碳原子，在另一个实施例中一到十个碳原子。
[0028]单独或与其它基团组合的术语“低级烷基”是指支链或直链烷基，其为一到九个碳原子，在一个实施例中一到六个碳原子，在另一实施例中一到四个碳原子，在另外的实施例中四到六个碳原子。此术语进一步以如以下基团例示：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3
‑
甲基丁基、正己基、2
‑
乙基丁基等。
[0029]如本文所使用的，术语“烷氧基”意指烷基
‑
O
‑‑
；并且“烷酰基(alkoyl)”意指烷基
‑
CO
‑‑
。烷氧基取代基或含烷氧基的取代基可以被例如一个或多个烷基或卤基取代。如本文所使用的“低级烷氧基”表示具有如先前定义的“低级烷基”的烷氧基。
[0030]如本文所使用的，术语“卤素”或“卤基”意指氟基、氯基、溴基或碘基，或在一些实施例中意指氟基、氯基或溴基。
[0031]术语“芳基”是指具有至少一个芳香族环的6到12个碳原子的芳香族单碳环基或多碳环基。此类基团的实例包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4
‑
四氢萘基、1,2
‑
二氢萘基、茚满基、1H
‑
茚基等。
[0032]烷基、低级烷基和芳基可以是经取代的或未经取代的。当被取代时，一般将存在例如1到4个取代基。这些取代基可以任选地与其所连接的烷基、低级烷基或芳基形成环。取代基可以包括例如：含碳基团，如烷基、芳基、芳烷基(例如，经取代和未经取代的苯基、经取代和未经取代的苄基)；卤素原子和含卤素基团如卤代烷基(例如，三氟甲基)；含氧基团如醇类(例如，羟基、羟烷基、芳基(羟基)烷基)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：其中：R1是氢、低级烷基或卤素；并且R2是氢、低级烷基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代
‑
低级烷基、二卤代
‑
低级烷基、低级烷氧基、
‑
OCH2CH2OCH3或甲酰胺；并且R3是氢、低级烷基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代
‑
低级烷基、二卤代
‑
低级烷基、低级烷氧基、
‑
OCH2CH2OCH3或甲酰胺；并且R4是氢、低级烷基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代
‑
低级烷基、二卤代
‑
低级烷基、烷氧基、
‑
OCH2CH2OCH3、
‑
(O(CH2)
mm
)
nn
‑
吗啉基、哌啶基、((C1‑
C4)烷基)NH
‑
或(苯基)NH
‑
或甲酰胺，其中mm是1或2并且nn是0或1；或者R3和R4与其所连接到的芳香族碳原子一起形成稠合的1,3
‑
二氧杂环戊烯；并且R5是氢、低级烷基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代
‑
低级烷基、二卤代
‑
低级烷基、烷氧基或甲酰胺；并且R6是并且m是1、2或3，并且n是1、2、3或4；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢或甲基或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢、甲基、卤素、氰基、三氟甲基或甲氧基。5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是甲基、卤素、氰基或甲氧基。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢、甲基、卤素、氰基、三氟甲基或甲氧基。7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢、甲基或甲氧基。8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢。9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢、甲基、卤素、氰基、
三氟甲基或甲氧基。10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是甲基或卤素。11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢、甲基、卤素、氰基、三氟甲基、甲氧基、
‑
(O(CH2)
mm
)
nn
‑
吗啉基、哌啶基、((C1‑
C4)烷基)NH
‑
或(苯基)NH
‑
，其中mm是1或2并且nn是0或1。12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢、低级烷基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代
‑
低级烷基、二卤代
‑
低级烷基、烷氧基或甲酰胺。13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是氢、甲基、卤素、氰基、三氟甲基或甲氧基。14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是氢。15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是是17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6NH是：NH是：18.一种根据权利要求1所述的化合物，其是：N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环己烷
‑4‑
基)
‑6‑
氟
‑4‑
甲氧基
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环己烷
‑4‑
基)
‑
4,6
‑
二氟
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环己烷
‑4‑
基)
‑
4,6
‑
二氟
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；4,6
‑
二氟
‑
N
‑
(5
‑
硅杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；4,6
‑
二氯
‑
N
‑
(5
‑
硅杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环庚烷
‑4‑
基)
‑
4,6
‑
二甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；4,6
‑
二甲基
‑
N
‑
(5
‑
硅杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；4,6
‑
二甲基
‑
N
‑
(6
‑
硅杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；乙基N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环庚烷
‑4‑
基)
‑
4,6
‑
二氟
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；
N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环戊烷
‑3‑
基)
‑
4,6
‑
二甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；N
‑
[(3R)
‑
1,1
‑
二甲基硅杂环戊烷
‑3‑
基]
‑
4,6
‑
二甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；N
‑
[(3S)
‑
1,1
‑
二甲基硅杂环戊烷
‑3‑
基]
‑
4,6
‑
二甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环辛烷
‑5‑
基)
‑
4,6
‑
二甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环己烷
‑4‑
基)
‑
4,6
‑
二甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环庚烷
‑4‑
基)
‑
4,6
‑
双(三氟甲基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环辛烷
‑4‑
基)
‑
4,6
‑
双(三氟甲基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环辛烷
‑5‑
基)
‑
4,6
‑
双(三氟甲基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环戊烷
‑3‑
基)
‑
4,6
‑
双(三氟甲基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；4,6
‑
二氯
‑
N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环己烷
‑4‑
基)
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环己烷
‑4‑
基)
‑
4,6
‑
二氟
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；甲基N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环己烷
‑4‑
基)
‑
4,6
‑
双(三氟甲基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；4
‑
溴
‑
N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环己烷
‑4‑
基)
‑6‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；6
‑
溴
‑
N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环己烷
‑4‑
基)
‑4‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；4
‑
溴
‑
N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环己烷
‑4‑
基)
‑6‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；6
‑
氰基
‑
N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环己烷
‑4‑
基)
‑4‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；4
‑
氰基
‑
N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环己烷
‑4‑
基)
‑6‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；4,6
‑
二氯
‑
N
‑
(1
‑
甲基
‑3‑
三甲基甲硅烷基
‑
丙基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环己烷
‑4‑
基)
‑6‑
氟
‑4‑
异丙氧基
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环己烷
‑4‑
基)
‑6‑
氟
‑4‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；4,6
‑
二氯
‑
N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环戊烷
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；(R)
‑
4,6
‑
二氯
‑
N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环戊烷
‑3‑
基)
‑
1H
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：结核病药物开发全球联盟公司，
类型：发明
国别省市：