抗菌化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗结核病的式(I)的化合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗菌化合物及其用途专利
本专利技术总体上涉及具有抗菌活性的二芳基喹啉化合物，并且更具体地涉及具有抗结核特性的二芳基喹啉化合物。以下引用或依赖的所有文献均通过引用明确地并入本申请。专利技术背景结核分枝杆菌是结核病(“TB”)的致病因子，结核病是一种毁灭性的传染病。据估计，全球每年约有200万TB患者死亡。未能正确治疗结核病已导致全球性的对结核分枝杆菌的耐药性，从而使一些药物无效。本领域中需要能够提供优于本领域目前使用的化合物的药物化合物。专利技术概述本专利技术涉及式(I)的化合物：包括其任何立体化学异构形式，其中：R1是-苯基，其任选地独立地被低级烷基、卤素或烷氧基单取代或二取代，-5或6元杂芳基，其任选地独立地被低级烷基、卤素、烷氧基、-SCH3、-SCH2CH3、-N(CH2CH3)2或-N(CH3)2单取代、二取代或三取代，-苯并呋喃基，-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基，-2,3-二氢-1H-茚-4-基或-5,6,7,8-四氢萘-1-基；R2和R3彼此独立地为氢或低级烷基；R4是-苯基，其任选地独立地被卤素或低级烷基单取代或二取代，-5或6元杂芳基，其任选地独立地被烷氧基、-O-环烷基、-S-低级烷基、二氟甲氧基或-N(CH3)2单取代、二取代或三取代，-苯并呋喃基，-苯并[b]噻吩基或-2,3-二氢-1H-茚基；并且R5是卤素或氰基，或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及药物组合物，其包含治疗有效量的根据式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。本专利技术进一步涉及用于治疗结核病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的根据式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的步骤。专利技术详述应当理解，本专利技术的描述已被简化以说明与清楚理解本专利技术相关的要素，同时为了清楚起见，去除了见于典型的药物组合物中的许多其他要素。本领域普通技术人员将认识到，实现本专利技术所期望的和/或需要的其他要素和/或步骤。然而，因为这样的要素和步骤在本领域中是公知的，并且因为它们并非有助于更好地理解本专利技术，所以本申请中不提供对这样的要素和步骤的讨论。本申请的公开内容涉及对本领域技术人员已知的这样的要素和方法的所有这样的变化和修改。此外，本申请确认和示出的实施方式仅用于示例性目的，并不意味着是排他性或限制于其对本专利技术的描述。除非另有定义，否则本申请使用的技术和科学术语具有本专利技术所属领域的技术人员通常理解的含义。本申请参考了本领域技术人员已知的各种方法和材料。阐述药理学一般原理的标准参考文献包括Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第10版，McGrawHillCompaniesInc.，NewYork(2001)。可以使用本领域技术人员已知的任何合适的材料和/或方法来实施本专利技术。然而，描述了优选的材料和方法。除非另有说明，否则在以下描述和实施例中参考的材料、试剂等可从商业来源获得。根据本专利技术所述的化合物固有地旨在包括其所有立体化学异构形式。上文或下文中使用的术语“立体化学异构形式”定义了式(I)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐或生理学功能衍生物可能具有的所有可能的立体异构形式。除非另有说明或指出，否则化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物。特别地，立体中心可以具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式或反式构型。包含双键的化合物可在所述双键处具有E(entgegen)或Z(zusammen)立体化学。术语顺式、反式、R、S、E和Z是本领域技术人员所公知的。式(I)化合物的立体化学异构形式显然旨在包括在本专利技术的范围内。特别感兴趣的是立体化学纯的那些式(I)化合物。遵循CAS命名惯例，当分子中存在已知绝对构型的两个立体中心时，将R或S描述符指定(基于Cahn-Ingold-Prelog序列规则)给编号最小的手性中心，即参考中心。使用相对描述符[R*，R*]或[R*，S*]表示第二立体中心的构型，其中R*总是指定为参考中心，[R*，R*]表示具有相同手性的中心，并且[R*，S*]表示不同手性的中心。例如，如果分子中编号最小的手性中心具有S构型且第二中心是R，则立体描述符将被指定为S--[R*，S*]。如果使用“α”和“β”：在具有最低环数的环系中，不对称碳原子上的最高优先取代基的位置总是被指定为在由环系确定的平均平面的“α”位置。环系中另一个不对称碳原子上最高优先取代基相对于参考原子上最高优先取代基位置的位置被称作“α”，如果其位于由环系确定的平均平面的同一侧的话，或“β”，如果其位于由环系确定的平均平面的另一侧的话。当指出特定的立体异构形式时，这意味着所述形式基本上不含其它异构体，即，结合小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％，甚至更优选地小于5％，进一步优选地小于2％且最优选地小于1％的其它异构体。因此，当式(I)的化合物例如被指定为(R，S)时，这意味着该化合物基本上不含(S，R)异构体。式(I)的化合物和一些中间体化合物在其结构中总是具有至少两个立体中心，这可能导致至少4种立体化学上不同的结构。式(I)的化合物可以以对映体的混合物，特别是外消旋混合物的形式合成，所述混合物可以按照现有技术已知的拆分方法彼此分离。式(I)的外消旋化合物可通过与合适的手性酸反应转化成相应的非对映异构体盐形式。随后将所述非对映异构体盐形式分离，例如，通过选择性结晶或分步结晶，并通过碱从中释放出对映体。分离式(I)化合物的对映体形式的一种替代方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式也可衍生自合适的起始原料的相应纯立体化学异构形式，条件是立体特异性地进行反应。优选地，如果需要特定的立体异构体，则所述化合物将通过立体特异性制备方法合成。这些方法将优选使用对映体纯的起始原料。式(I)化合物的互变异构形式意指包括例如其中烯醇基转化为酮基(酮-烯醇互变异构)的那些式(I)化合物。式(I)化合物或本专利技术中间体的互变异构形式旨在包括在本专利技术的范围内。用于本申请的术语“烷基”表示含有1至10个碳原子的非支链或支链的饱和单价烃残基。术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基。用于本申请的“C1-10烷基”是指由1至10个碳组成的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。当术语“烷基”用作另一个术语后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，这意指如上定义的烷基被选自另一特别命名的组中的一至两个取代基取代。因此，例如，“苯基烷基”表示基团R’R”-，其中R’是苯基，并且R”是如本申请所定义的亚烷基，应理解苯基烷基部分的连接点将在亚烷基上。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、3-苯丙基。除了R’是芳基外，对术语“芳基烷基”或“芳烷基”进行类似的解释。除了R’任选地是芳基或杂芳基外，对术语“(杂)芳基烷基”或“(杂)芳烷基”进行类似的解释。术语“卤代烷基”或“卤代低级烷基”或“低级卤代烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代。用于本申请的术语“烷氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.07 US 62/304,6611.式(I)的化合物：包括其任何立体化学异构形式，其中：R1是-苯基，其任选地独立地被低级烷基、卤素或烷氧基单取代或二取代，-5或6元杂芳基，其任选地独立地被低级烷基、卤素、烷氧基、-SCH3、-SCH2CH3、-N(CH2CH3)2或-N(CH3)2单取代、二取代或三取代，-苯并呋喃基，-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基，-2,3-二氢-1H-茚-4-基或-5,6,7,8-四氢萘-1-基；R2和R3彼此独立地为氢或低级烷基；R4是-苯基，其任选地独立地被卤素或低级烷基单取代或二取代，-5或6元杂芳基，其任选地独立地被烷氧基、-O-环烷基、-S-低级烷基、二氟甲氧基或-N(CH3)2单取代、二取代或三取代，-苯并呋喃基，-苯并[b]噻吩基或-2,3-二氢-1H-茚基；并且R5是卤素或氰基，或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是未取代的苯基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是独立地被低级烷基、卤素或烷氧基单取代或二取代的苯基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是未取代的5或6元杂芳基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是吡啶基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是独立地被低级烷基、卤素、烷氧基、-SCH3、-SCH2CH3、-N(CH2CH3)2或-N(CH3)2单取代、二取代或三取代的5或6元杂芳基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是独立地被低级烷基、卤素、烷氧基、-SCH3、-SCH2CH3、-N(CH2CH3)2或-N(CH3)2单取代、二取代或三取代的吡啶基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是独立地被低级烷基、卤素、烷氧基、-SCH3、-SCH2CH3、-N(CH2CH3)2或-N(CH3)2单取代或二取代的吡啶基。9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是苯并呋喃基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基、2,3-二氢-1H-茚-4-基或5,6,7,8-四氢萘-1-基。10.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3彼此独立地为氢或甲基。11.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3均为甲基。12.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是未取代的苯基。13.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是独立地被卤素或低级烷基单取代或二取代的苯基。14.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是未取代的5或6元杂芳基。15.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是吡啶基。16.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是独立地被烷氧基、-O-环烷基、-S-低级烷基、二氟甲氧基或-N(CH3)2单取代、二取代或三取代的5或6元杂芳基。17.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是独立地被烷氧基、-O-环烷基、-S-低级烷基、二氟甲氧基或-N(CH3)2单取代、二取代或三取代的吡啶基。18.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是独立地被烷氧基、-O-环烷基、-S-低级烷基、二氟甲氧基或-N(CH3)2单取代或二取代的吡啶基。19.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基或2,3-二氢-1H-茚基。20.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是卤素。21.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是溴、氯或碘。22.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是溴。23.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是氰基。24.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(间甲苯基)丁-2-醇；2-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(3-氟苯基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(间甲苯基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇；2-(苯并呋喃-2-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)丁-2-醇；2-(苯并呋喃-2-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；2-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；2-(苯并呋喃-5-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)丁-2-醇；2-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇；2-(苯并呋喃-4-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；2-(苯并[b]噻吩-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-乙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-乙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；2-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；2-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-乙氧基-6-异丙氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-乙氧基-6-异丙氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(间甲苯基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-6-丙氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；1-(6-氯-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-甲氧基-6-丙氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；1-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2-环丁氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-6-异丙氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；1-(6-氯-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(间甲苯基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2,5-二甲基噻吩-3-基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(间甲苯基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(6-碘-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-苯基丁-2-醇；1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·M·阿普顿，C·B·库珀，K·J·L·M·安德瑞斯，J·E·G·基耶蒙，W·M·M·范登布洛克，B·D·帕尔默，Z·马，
申请(专利权)人：结核病药物开发全球联盟公司，
类型：发明
国别省市：美国,US