噻唑甲酰胺化合物及其用于治疗分枝杆菌感染的用途制造技术

本发明专利技术提供了式(I)和式(II)的化合物及其药学上可接受的盐，其中取代基为如说明书中公开的取代基。这些化合物和含有这些化合物的药物组合物可用于结核病的治疗。物组合物可用于结核病的治疗。物组合物可用于结核病的治疗。

Thiazole formamide compounds and their use in the treatment of mycobacterial infection

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】噻唑甲酰胺化合物及其用于治疗分枝杆菌感染的用途
专利

[0001]本专利技术涉及例如式(I)的化合物和式(II)的化合物：
[0002][0003]和包含所述化合物的药物组合物。本文公开的化合物和组合物是抗菌的且可用于肺结核和其他分枝杆菌感染的治疗。
[0004]本申请案中所引用的所有公开案、专利、专利申请案和其它参考文献都出于所有目的以全文引用的方式并入本文中，且其引用的程度就如同具体地且单独地明示将每一个别公开案、专利、专利申请案或其它参考文献出于所有目的以全文引用的方式并入一般。本文中引用的参考文献不应解释为承认所述参考文献是本专利技术的现有技术。

技术介绍

[0005]结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，“M.tb”)是一种毁灭性传染病结核病(“TB”)的病原体。据估算每年全球有约2百万TB患者死亡。目前，药物敏感性TB的治疗集中在40多年前推出的四种抗生素，即异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺(Franz 2017)。未能恰当地治疗结核病已导致M.tb的全球耐药性，并使某些药物无效。因此，本领域需要发现新的治疗TB的化学个体。

技术实现思路

[0006]本专利技术涉及4H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺和4H
‑
吡咯并[3,2
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺，例如式(I)和式(II)的化合物
[0007][0008]其中/>[0009]R1是氢、(C1‑
C
11
)烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或环烷氧基；
[0010]R2是氢、烷基、环烷基、CN或卤素；
[0011]R3NH是
[0012](i)(C4‑
C6)烷基
‑
NH或(C4‑
C7)烷基
‑
NH；
[0013](ii)(C5‑
C
10
)环烷基
‑
NH；
[0014](iii)
‑
CH2‑
(C5‑
C7)环烷基
‑
NH；
[0015](iv)螺(C8‑
C
11
)环烷基
‑
NH；
[0016](v)苯基
‑
NH；
[0017](vi)其中m是1或2；或
[0018](vii)其中m是1、2或3，n是1、2、3或4，
[0019]或其药学上可接受的盐。
[0020]本专利技术还涉及含有上述化合物的药物组合物和治疗如肺结核等疾病的微生物感染的方法。
具体实施方式
[0021]应理解，本文所用的术语是用于描述特定实施例的目的，且不意图为限制性的。此外，尽管在本专利技术的实践或测试中可以使用与本文所述的方法、装置和材料类似或等效的任何方法、装置和材料，但现在描述特定的方法、装置和材料。
[0022]本专利技术涉及用于治疗结核病的新的噻唑甲酰胺化合物、其制备及其作为治疗结核病和其他分枝杆菌感染的药物的用途。在某些实施例中，化合物具有以下通式：
[0023][0024]在本专利技术的一个实施例中，本专利技术的化合物可以与其他抗TB剂组合治疗TB。抗TB剂包括(但不限于)利福平(rifampicin)、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentene)、异烟肼、乙胺丁醇、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、氯苯吩嗪、环丝氨酸、对氨基水杨酸酸、利奈唑胺、苏特唑胺(sutezolid)、贝达喹啉、地依麦迪、普雷托麦迪(pretomanid)、莫西沙星和左氧氟沙星。
[0025]定义
[0026]如本文所用，单独或与其他基团组合的术语“烷基”是指1至20个碳原子的支链或直链单价饱和脂族烃基，其在一个实施例中是1至16个碳原子，在另一个实施例中是1至10个碳原子。
[0027]单独或与其他基团组合的术语“低级烷基”是指1至9个碳原子的支链或直链烷基基团，在一个实施例中是1至6个碳原子，在另一个实施例中是1至4个碳原子，在进一步实施
例中是4至6个碳原子。该术语如以下基团进一步例示：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3
‑
甲基丁基、正己基、2
‑
乙基丁基等。
[0028]如本文所用，术语“烷氧基”是指烷基
‑
O
‑‑
；以及“烷酰基(alkoyl)”是指烷基
‑
CO
‑‑
。烷氧基取代基或含烷氧基取代基可以被例如一个或多个烷基或卤基取代。
[0029]如本文所用，术语“环烷氧基”是指环烷基
‑
O
‑‑
。环烷氧基取代基可以被例如一个或多个烷基或卤基取代。
[0030]如本文所用，术语“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴或碘基，或在一些实施例中是指氟、氯或溴基。
[0031]术语“环烷基”是指3至10个碳原子的单价单碳环基团或多碳环基团，在一个实施例中是3至6个碳原子。该术语进一步由如以下的基团例示：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、金刚烷基、茚满基等。在一个实施例中，“环烷基”部分可以任选被一个、两个、三个或四个取代基取代。每个取代基可以独立地是烷基、烷氧基、卤素、氨基、羟基、芳基、杂芳基或氧，除非另有明确说明。环烷基部分的实例包括(但不限于)任选地被取代的环丙基、任选地被取代的环丁基、任选地被取代的环戊基、任选地被取代的环戊烯基、任选地被取代的环己基、任选地被取代的亚环己基、任选地被取代的环庚基等或本文明确例示的环烷基部分。
[0032]术语“螺环烷基”是指通过一个共同的碳原子连接的两个非芳香族碳环。除非另有说明，否则单个碳环一般为3
‑
6元环，或连接的环一般为8
‑
11元双环体系。例如，螺
‑
(C8‑
C
11
)环烷基基团包括如下基团，例如：螺[2.5]辛烷
‑6‑
基、螺[3.5]壬烷
‑7‑
基、螺[4.5]癸烷
‑8‑
基和螺[5.5]十一烷
‑3‑
基。在一个实施例中，螺环烷基基团是螺[2.5]辛烷
‑6‑
基。
[0033]术语“芳基”是指具有至少一个芳香族环的6至12个碳原子的芳香族单碳环基或多碳环基。此类基团的实例包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4
‑
四氢萘基、1,2
‑
二氢萘基、茚满基、1H
‑
茚基等。
[0034]如本文所用，“芳烷基”是指被至少一个芳基基团取代的烷基基团。类似地，如本文所用，“杂芳烷基”基团是指被至少一个杂芳基基团取代的烷基基团。
[0035]烷基、低级烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)或式(II)的化合物：其中R1是氢、(C1‑
C
11
)烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或环烷氧基；R2是氢、烷基、环烷基、CN或卤素；R3NH是(i)(C4‑
C6)烷基
‑
NH或(C4‑
C7)烷基
‑
NH；(ii)(C5‑
C
10
)环烷基
‑
NH；(iii)
‑
CH2‑
(C5‑
C7)环烷基
‑
NH；(iv)螺(C8‑
C
11
)环烷基
‑
NH；(v)苯基
‑
NH；(vi)其中m是1或2；或(vii)其中m是1、2或3并且n是1、2、3或4，或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、(C1‑
C6)烷基、(C7‑
C
10
)芳烷基、(C6‑
C9)杂芳烷基、氟
‑
取代的(C1‑
C6)烷基或烷氧基
‑
取代的(C1‑
C6)烷基。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、甲基、环丙基、吡啶基或苯基。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是(C1‑
C
10
)烷基；
–
OCH2CH2OCH3；或
–
CH2OCH3。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是(i)被一至四个取代基取代的(C1‑
C
11
)烷基，所述取代基各自独立地选自烷氧基、卤素、CN或芳基；(ii)被一至四个取代基取代的芳基，所述取代基各自独立地选自烷基、卤素、烷氧基和三氟甲基；(iii)被一至四个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自烷基、卤素、烷氧基和三氟甲基；或(iv)被烷氧基取代的烷氧基。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢、(C1‑
C3)烷基、氯
或溴。7.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢或甲基。8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是低级烷基、CH2F、CHF2或CF3。9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3NH是(C5‑
C9)环烷基
‑
NH；或桥接环烷基
‑
NH。10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3NH是(i)被一至四个取代基取代的桥接环烷基
‑
NH，所述取代基选自低级烷基和羟基；(ii)被一或两个取代基取代的(C4‑
C6)烷基
‑
NH，所述取代基各自独立地选自(C1‑
C4)烷基、氟取代的(C1‑
C4)烷基、甲氧基、羟基(C1‑
C4)烷基、甲氧基(C1‑
C4)烷基、乙炔基、氰基、卤素、氢氧根(hydroxy)和羟基(hydroxyl)；(iii)被一至两个取代基取代的(C5‑
C9)环烷基
‑
NH，所述取代基各自独立地选自(C1‑
C4)烷基、氟
‑
取代的(C1‑
C4)烷基、甲氧基和羟基；(iv)
‑
CH2‑
(C5‑
C7)环烷基
‑
NH，其中所述(C5‑
C7)环烷基被一至两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自(C1‑
C4)烷基、氟
‑
取代的(C1‑
C4)烷基、甲氧基和羟基；(v)螺(C8‑
C
11
)环烷基
‑
NH；或被一至两个取代基取代的苯基
‑
NH，所述取代基各自独立地选自(C1‑
C4)烷基、氟取代的(C1‑
C4)烷基、甲氧基、羟基(C1‑
C4)烷基、甲氧基(C1‑
C4)烷基、乙炔基、氰基、卤素或羟基。11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3NH是12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3NH是13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3NH是14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中NHR3是
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I)。16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(II)。17.一种化合物，其为N
‑
(4,4
‑
二甲基环己基)
‑2‑
甲基
‑
4H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
(4,4
‑
二甲基环己基)
‑
4H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；2
‑
甲基
‑
N
‑
[(1S,2S,3S,5R)
‑
2,6,6
‑
三甲基降蒎烷
‑3‑
基]
‑
4H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
[(1S,2S,3S,5R)
‑
2,6,6
‑
三甲基降蒎烷
‑3‑
基]
‑
4H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
环辛基
‑2‑
甲基
‑
4H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；2
‑
甲基
‑
N
‑
((1S,2S,3S,5R)
‑
2,6,6
‑
三甲基二环[3.1.1]庚烷
‑3‑
基)
‑
4H
‑
吡咯并[3,2
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
环辛基
‑2‑
甲基
‑
4H
‑
吡咯并[3,2
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
环辛基
‑2‑
环丙基
‑
4H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；2
‑
环丙基
‑
N
‑
((1S,2S,3S,5R)
‑
2,6,6
‑
三甲基二环[3.1.1]庚烷
‑3‑
基)
‑
4H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；2
‑
环丙基
‑6‑
甲基
‑
N
‑
((1S,2S,3S,5R)
‑
2,6,6
‑
三甲基二环[3.1.1]庚烷
‑3‑
基)
‑
4H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环己烷
‑4‑
基)
‑2‑
甲基
‑
4H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环己烷
‑4‑
基)
‑2‑
甲基
‑
4H
‑
吡咯并[3,2
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
[(1R,2R,3S,5R)
‑2‑
羟基
‑
2,6,6
‑
三甲基
‑
降蒎烷
‑3‑
基]
‑2‑
甲基
‑
4H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；2
‑
环丙基
‑
N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环己烷
‑4‑
基)
‑6‑
甲基
‑
4H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；2
‑
环丙基
‑
N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环己烷
‑4‑
基)
‑
4H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
环辛基
‑2‑
环丙基
‑6‑
甲基
‑
4H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；2
‑
环丙基
‑
N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环辛烷
‑4‑
基)
‑6‑
甲基
‑
4H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；2
‑
环丙基
‑
N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环戊烷
‑3‑
基)
‑
4H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；2
‑
环丙基
‑
N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环辛烷
‑5‑
基)
‑
4H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环己烷
‑4‑
基)
‑2‑
苯基
‑
4H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环己烷
‑4‑
基)
‑2‑
甲氧基
‑
4H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环庚烷
‑4‑
基)
‑2‑
苯基
‑
4H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；(R)
‑
N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环庚烷
‑4‑
基)
‑2‑
苯基
‑
4H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；(S)
‑
N
‑
(1,1
‑
二甲基硅杂环庚烷
‑4‑
基)
‑2‑
苯基
‑
4H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；2
‑
苯基
‑
N
‑
(5
‑
硅杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)
‑
4H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]噻唑
‑5‑
甲酰胺；2
‑
苯基
‑
N
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：结核病药物开发全球联盟公司，
类型：发明
国别省市：