用于治疗分枝杆菌感染的杂芳基三氟硼酸盐化合物制造技术

本申请提供了式(I)所示的化合物：

Heteroaryl trifluoroborate compounds for the treatment of Mycobacterium infection

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗分枝杆菌感染的杂芳基三氟硼酸盐化合物专利
本专利技术是针对例如式(I)所示的化合物：且针对包含所述化合物的药物组合物。本文公开的化合物和组合物是抗菌剂且可用于治疗肺结核和其他分枝杆菌感染。下文引用或依赖的所有文献都明确地以引用的方式并入本文中。专利技术背景结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，“Mtb”)为肺结核(“TB”)的病原体，肺结核为一种破坏性感染性疾病。据估算每年全球有约2百万TB患者死亡。肺结核不恰当的治疗已经导致Mtb的全球耐药性且因此致使一些药剂无效。吡嗪酰胺(PZA)为四种现用一线TB药物之一。其在20世纪70年代和80年代的引入使得TB治疗从9-12个月缩短至6个月。尽管PZA很重要，但其机制尚未充分理解。但公认的是，PZA为由Mtb中的吡嗪酰胺酶(PncA)转化为活性形式吡嗪酸(POA)的前药。PZA针对Mtb的最小抑制浓度在标准培养条件下很高(>200μM)，且其在培养基pH为约5时显示具有活性。POA理论上可酸化Mtb的细胞质，破坏Mtb的膜电位，和/或影响泛酸盐和辅酶A合成(Y.Zhang,W.Shi,W.Zhang,D.Mitchison,2014,MicrobiolSpectr.2(4):MGM2-0023-2013)。PZA的一个特征在于，其对持续性Mtb的效果好于对快速生长的Mtb的效果。PZA的另一特有的特征在于，它与其他TB药物有协同作用，且显示与利福平(rifampicin)或贝达喹啉(bedaquiline)协同作用最强。然而，PZA的有效性已经因耐药性的出现而降低。据估算所有TB病例中有16.2％对PZA具有耐药性，而在多药耐药性TB病例当中，这一百分比升高至60.5％(M.G.Whitfield,H.M.Soeters,R.M.Warren,T.York,S.L.Sampson,E.M.Streicher,P.D.vanHelden,A.vanRie,2015,PLoSOne.10(7):e0133869)。大部分PZA抗性归因于PncA中的突变，PncA是将PZA转化为POA的酶。因此，在本领域中需要找到可以如POA般发挥作用但还可以克服PZA抗性的新化学实体。此外，期望此类药剂相较于POA具有更高的安全窗和/或更有利的PK曲线。
技术实现思路
本专利技术是针对式(I)所示的化合物：其中：X和Y彼此独立地为C、N、O或S，条件为X和Y不都是C，当n为2时X和Y不都是O或S，且当n为1时X为O或S且Y为N；M为Ca、Cs、K、Li、Mg、Na或四烷基铵离子(R3)4N+；R1在每次出现时独立地为氢、卤素、烷氧基、卤代-烷氧基、低碳烷基、卤代-低碳烷基、CN、-(CH2)tCN、-NR3R4、环烷基或杂环烷基；R2为氢、卤素、烷氧基、卤代-烷氧基、低碳烷基、卤代-低碳烷基、CN、-(CH2)tCN、-NR3R4、环烷基或杂环烷基；R3和R4彼此独立地为氢或低碳烷基；或R3和R4与其所连接的氮原子一起组合以形成4至7元环；n为1或2；p为1或2；q为1或2；且t为1、2、3或4。本专利技术还针对式II所示的化合物：其中：X和Y彼此独立地为C、N、O或S，条件为X和Y不都是C，当n为2时X和Y不都是O或S，且当n为1时X为O或S且Y为N；R1为[(R3)3N+]-或[(R3)3N+(CH2)s]-，条件为当n为1时R1不是[(R3)3N+]-；R2为氢、卤素、烷氧基、卤代-烷氧基、低碳烷基或卤代-低碳烷基；每个R3独立地为低碳烷基，或两个R3与其所连接的氮一起形成4至7元环；n为1或2；p为1或2；且s为1、2、3、4、5或6。本专利技术还针对含有上述化合物的药物组合物和治疗如肺结核的微生物感染的方法。附图说明图1示出了Mtb在经PZA处理时的内部pH的变化图2示出了Mtb在经化合物1-4处理时的内部pH的变化图3示出了Mtb在经异烟肼(Isoniazid，INH，阴性对照化合物)处理时的内部pH的变化。具体实施方式应理解，本文所用的术语是用于描述特定实施方式的目的，且不意图为限制性的。此外，尽管在本专利技术的实践或测试中可以使用与本文所述的方法、装置和材料类似或等效的任何方法、装置和材料，但是本文仍然描述了某些方法、装置和材料。本专利技术涉及新颖杂芳基三氟硼酸盐、其制剂、和其作为单独或与其他抗TB剂组合治疗肺结核和其他分枝杆菌感染的药物的用途。抗TB剂包括(但不限于)利福平、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentene)、异烟肼、乙胺丁醇(ethambutol)、卡那霉素(kanamycin)、阿米卡星(amikacin)、卷曲霉素(capreomycin)、氯苯吩嗪(clofazimine)、环丝氨酸(cycloserine)、对氨基水杨酸、利奈唑胺(linezolid)、苏特唑胺(sutezolid)、贝达喹啉、地依麦迪(delamanid)、普雷托麦迪(pretomanid)、莫西沙星(moxifloxacin)和左氧氟沙星(levofloxacin)。如本文所用，单独或与其他基团组合的术语“烷基”是指具有一至二十个碳原子、优选一至十六个碳原子、更优选一至十个碳原子的支链或直链单价饱和脂肪族烃基。如本文所用，单独或与其他基团组合的术语“烯基”是指具有烯键的直链或支链烃残基。术语“环烷基”是指具有三至十个、优选三至六个碳原子的单价单碳环或多碳环基团。这个术语进一步由如以下的基团示例：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基、茚满基等等。在一个优选的实施方式中，“环烷基”部分可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代。除非以其他方式具体指定，否则每个取代基可以独立地是烷基、烷氧基、卤素、氨基、羟基或氧。环烷基部分的实例包括(但不限于)任选地被取代的环丙基、任选地被取代的环丁基、任选地被取代的环戊基、任选地被取代的环戊烯基、任选地被取代的环己基、任选地被取代的亚环己基、任选地被取代的环庚基等等或本文具体示例的环烷基部分。术语“杂环烷基”表示单环或多环烷基环，其中一个、两个或三个碳环原子被如N、O或S的杂原子置换。杂环烷基的实例包括(但不限于)吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,3-二噁烷基等等。杂环烷基可以未被取代或被取代且可以通过其合适的碳构架或其合适的杂原子连接。单独或与其他基团组合的术语“低碳烷基”是指具有一至九个碳原子、优选一至六个碳原子、更优选一至四个碳原子的支链或直链烷基。这个术语进一步由如以下的基团示例：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等等。术语“芳基”是指具有至少一个芳环的具有6至12个碳原子的芳香族单碳环或多碳环基团。此类基团的实例包括(但不限于)苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、茚满基、1H-茚基等等。烷基、低碳烷基和芳基可以被取代或未被取代。当被取代时，一般将存在例如1至4个取代基。这些取代基可以任选地与其所连接的烷基、低碳烷基或芳基形成环。取代基可以包括例如：含碳基团，如烷基、芳基、芳基烷基(例如被取代和未被取代的苯基、被取代和未被取代的苯甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.05 US 62/404,3651.一种式(I)所示的化合物:其中：X和Y彼此独立地为C、N、O或S，条件为X和Y不都是C，当n为2时X和Y不都是O或S，且当n为1时X为O或S且Y为N；M为Ca、Cs、K、Li、Mg、Na或四烷基铵离子(R3)4N+；R1在每次出现时独立地为氢、卤素、烷氧基、卤代-烷氧基、低碳烷基、卤代-低碳烷基、CN、-(CH2)tCN、-NR3R4、环烷基或杂环烷基；R2为氢、卤素、烷氧基、卤代-烷氧基、低碳烷基、卤代-低碳烷基、CN、-(CH2)tCN、-NR3R4、环烷基或杂环烷基；R3和R4彼此独立地为氢或低碳烷基；或R3和R4与其所连接的氮原子一起组合以形成4至7元环；n为1或2；p为1或2；q为1或2；且t为1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物，其中n为2，且X和Y都是N。3.根据权利要求1所述的化合物，其中n为2，X为C，且Y为N。4.根据权利要求1所述的化合物，其中n为2，X为N，且Y为C。5.根据权利要求1所述的化合物，其中n为2，且M为K、Li或Na。6.根据权利要求1所述的化合物，其中n为1，且M为Mg或Ca。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1在每次出现时独立地为氢、卤素、烷氧基、卤代-烷氧基、低碳烷基或卤代-低碳烷基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1在每次出现时独立地为-CH2CN、-NR3R4或氰基。9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1在每次出现时独立地为环烷基或杂环烷基。10.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为氢或卤素。11.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为烷氧基、卤代-烷氧基、低碳烷基或卤代-低碳烷基。12.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R4彼此独立地为氢或低碳烷基。13.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R4与其所连接的氮原子一起组合以形成4至7元环。14.根据权利要求1所述的化合物，其中n为1，X为S，且Y为N。15.根据权利要求1所述的化合物，其中n为1，X为N，且Y为S。16.根据权利要求1所述的化合物，其中n为1，X为O，且Y为N。17.根据权利要求1所述的化合物，其中n为1，X为N，且Y为O。18.根据权利要求1所述的化合物，其中p为1。19.根据权利要求1所述的化合物，其中q为1。20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：21.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：22.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：23.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为24.一种药物组合物，其包含式I所示的化合物和一种或多种药学上可接受的载体和/或添加剂。25.根据权利要求24所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种其他的抗感染剂。26.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述其他的抗感染剂为利福平(rifampicin)、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentene)、异烟肼(isoniazid)、乙胺丁醇(ethambutol)、卡那霉素(kanamycin)、阿米卡星(amikacin)、卷曲霉素(capreomycin)、氯苯吩嗪(clofazimine)、环丝氨酸(cycloserine)、对氨基水杨酸、利奈唑胺(linezolid)、...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·金子，N·福特威，
申请(专利权)人：结核病药物开发全球联盟公司，
类型：发明
国别省市：美国,US