合成芳香族重氮盐的方法技术

本发明专利技术描述了制备芳香族重氮盐的方法，其中起始化合物是芳香族酰胺，其酰胺键先发生水解，并将这样得到的胺化合物用无机亚硝酸盐进行重氮化。可以将这样得到的重氮盐转化成稳定的盐，然后作为起始物用于进一步反应，如Ｈｅｃｋ反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及。已知芳香族重氮盐是反应性非常强的芳基化剂。但是，这些盐难以分 离，因为它们是反应性的且不稳定的化合物，容易分解。更进一步的缺点在于这些化合物是从胺合成的。胺本身是反应性的且 在常规条件下易于分解，尤其是容易发生氧化。因此，所使用的胺的纯度 必须足够高，来减少不需要的副产物和杂质的形成。因此，本专利技术的目的是提供，克服现有技术 的缺点。根据本专利技术，该目的通过来实现，该方法中 的起始化合物是芳香族酰胺，其酰胺键先发生水解，将这样得到的胺化合 物用无机亚硝酸盐进行重氮化。根据本专利技术，优选所获得的重氮盐用络合阴离子进行稳定化并分离。另外，根据本专利技术，可以在芳香族酰胺上存在的其他反应性基团优选 事先具有保护基团，这些保护基团在酰胺的水解条件下不发生分解。根据本专利技术，优选用无机酸进行水解。在这方面，特别优选用无机酸的醇溶液(alkoholischen Mineralsaure)进行 水解，所述醇是C,-C4醇。此外，进一步特别优选所述无机酸是盐酸、氢溴 酸或硫酸。此外，还特别优选所述醇是甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。适 合的醇还有丁醇，如l-丁醇、2-丁醇、2-甲基-l-丙醇和2-甲基-2-丙醇。另外，根据本专利技术，优选酰胺的水解在20'C至IO(TC之间的温度下进 行的方法。另外，根据本专利技术，优选重氮化在-10'C至+l(TC之间进行的方法。 根据本专利技术，在特别优选的方法中，酰胺的水解和重氮化在同一反应 混合物中进行，而不分离胺。本专利技术的方法基于单容器反应 (Eintopfreaktion)。这样的优势在于，减少合成步骤数目，从而节约时间和 资源。另外，优选将所得的重氮盐转化为稳定盐，并任选地进行分离。此外，本专利技术的另一方面涉及合成对-苄氧基苯基-重氮基四氟硼酸盐的方法，其中，4-乙酰氨基苯酚以已知的方式与苄基溴反应并得到保护，将这 样得到的产物的酰胺键用无机酸的含水含醇溶液(alkoholischer wassriger Minemlsaure)选择性地裂解，然后，以已知的方式，将这样得到的混合物用 有机亚硝酸盐进行重氮化，任选地将所得的重氮盐用NH4BF4转化成四氟硼 酸盐，并任选地进行分离。本专利技术的方法具有众多优点。作为起始物使用的芳香族酰胺通常容易 合成，而且作为稳定的化合物可良好地进行提纯或者以高纯度合成。本专利技术所述的芳香族酰胺是指通式I的化合物H I其中，Ri是直链或带支链的脂肪族d到C6基团，并且Ar是芳基、烷芳基、杂芳基或杂垸芳基，其任选地可被其他官能团取代。甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基和环己基是特别合适的R,基团。特别合适的Ar基团衍生自苯、甲苯、二甲苯、吡唑、咪唑、噁唑酮、 噻唑、三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、萘、嘌呤、Petridin、喹啉、异喹啉和蒽，其还可被脂肪族d到C4基取代。因此，根据本专利技术作为起始化合物使用的芳香族酰胺是由芳香族胺和 脂肪酸形成的酰胺。特别有利地，所述起始化合物可以带有其他官能团。这样的基团可以 是例如羟基、硫醇基、羧基、酰胺基、甲酰胺基(CarboxamideGruppen)、腈 基或亚氨基，但不限于这些基团。任选地，这些基团必须用保护基团进行保护。所述保护基团这样选择，使得其一方面能耐酰胺基水解，另一方面能耐重氮化反应。这样的保护基团是技术人员已知的，描述于1981年Wiley 出版社出版的Theodora W. Greene著的"Protective Groups in Organic Chemistry"中。本专利技术方法的最终产物，相应的芳香族重氮盐是反应性原料，其可以 通过已知的反应转化，其实例有雅普-克林格曼(Japp Klingemann)反应、脱 氨基作用、桑德迈尔(Sandmeyer)反应、席曼(Schiemann)反应、梅尔魏因 (Meerwein)反应和冈伯格-巴赫曼(Gomberg Bachmann)反应。特别地，根据 本专利技术合成的重氮盐适合用于Heck反应。上述和其他的反应特别适合用于合成药物活性组分。所述芳香族重氮 盐纯度高或者很容易提纯，因此，在随后的反应过程中会产生较少的副产 物和杂质。这是优于现有技术的重氮化反应的显著优势。下面的实施例将对本专利技术进行解释，但是并不限于此。实施例实施例1合成芳香族重氮盐的一般过程将芳香族酰胺(O.l摩尔)(其预先任选地用保护基团保护其他反应性基团) 溶解或悬浮于半浓縮的无机酸(l摩尔)中，并加入醇(CrQ， 100 mL)。将所 述混合物进行1-5小时的回流加热，然后冷却至IO'C以下。然后滴加亚硝 酸钠(l摩尔)的水溶液。在所述滴加过程中，反应混合物的温度必须不超过 起始值。然后可以对这样得到的溶液以常规的方式进一步处理。实施例2对-苄氧基苯基重氮基四氟硼酸盐的合成 a) N-(4-苄氧基-苯基)乙酰胺向4-乙酰氨基苯酚(6.00 g， 0.040摩尔)和苄基溴(5.2 mL， 0.044摩尔)的 丙酮(IOO mL)溶液中加入碳酸钾(6.60 g， 0.048摩尔)。将该混合物回流加热4 小时，冷却至室温并过滤。将沉淀物用丙酮(100mL)洗涤，将合并的滤液浓 缩，并得到标题所称的化合物(9.29^97%)，其可用于后续步骤中，而不需进一步的提纯。-H國NMR (400 MHz， CDC13) : 5 = 7.43 - 7.30 (m, 8H， Ar + NH)， 6.92 (d， J = 8,9 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H, -OCH2-)， 2.13 (s, 3H， -CH3)。13C-NMR (125 MHz， CDC13) : 5 = 168.3 (0)， 155.5 (0), 136.9 (0), 131.2 (0)， 128.5 (1)， 127.9 (1), 127.4 (1) , 121,8 (1), 115.1 (1), 70.2 (2), 24.3 (3)。b)对-苄氧基苯基-重氮基四氟硼酸盐将N-(4-苄氧基-苯基)乙酰胺(5.80 g, 0.024摩尔)在盐酸(3摩尔/升，80 mL)和甲醇(20mL)中的悬浮液进行3小时回流加热。将得到的溶液冷却至 (TC ，并滴加亚硝酸钠(1.66 g， 0.024摩尔)的水溶液(2 mL)。在此温度下搅拌 l小时后，少量分批加入NH4BF4(2.77 g, 0.026摩尔)，并将得到的悬浮液在 0'C下搅拌30分钟。滤出沉淀，用冷水(IOO mL)、乙醇(IOO mL)和二乙醚(100 mL)洗涤，获得标题所称的化合物(2.70 g， 34%)。^-画R (400 MHz, DMSO-d6): S = 8.62 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.56 (d， J = 9.4 Hz， 2H)， 7.49 (d， J = 7.4 Hz， 2H， -Ph), 7.51誦7.39 (3H， -Ph), 5.42 (s, 2H， -OCH2-)013C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) : 5 = 167.8 (0)， 136.2 (1)， 134.9 (0), 128.7 (1)， 128.4 (1)， 117.9 (1)， 10本文档来自技高网...

【技术保护点】
合成芳香族重氮盐的方法，其中起始化合物是芳香族酰胺，首先酰胺键发生水解，并将这样得到的胺化合物用无机亚硝酸盐进行重氮化。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B施密特，F赫尔特，
申请(专利权)人：齐伦投资专利II两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]