一种治疗神经退行性疾病的注射用浓溶液及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，涉及一种吡喃[3,2

【技术实现步骤摘要】
一种治疗神经退行性疾病的注射用浓溶液及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种吡喃[3,2-a]咔唑生物碱注射用浓溶液及其制备方法。

技术介绍

[0002]已知化合物吡喃[3,2-a]咔唑生物碱，其化学名称为，分子式为C
22
H
25
ON，分子量为319，结构式如下：
[0003][0004]其作用机制包括：化合物吡喃[3,2-a]咔唑生物碱可抑制缺血再灌注损伤引发的硝基化作用，从而改善脑缺血再灌注后的神经损伤，改善卒中后运动功能障碍，减少卒中后神经元死亡，对于因氧化应激导致的神经元损伤具有很好的保护作用，可用于预防和/或治疗神经退行性疾病。
[0005]我国正在进入老龄化时代，老年人口占比显著提升，脑卒中和阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症等神经精神类疾病患者人数逐年增加。目前，这类疾病病因尚不明确也无法治愈，严重威胁着人类健康与日常生活，因此开发有效药物以延缓、控制疾病的发生发展极为重要。
[0006]黄皮(Clausena lansium(Lour.)Skeels)是一种芸香科的小乔木，在中国有一千五百多年的历史，原产中国南部。研究人员从黄皮叶中分离得到黄皮酰胺生物碱，药理活性评价发现这些生物碱具有较好的抗老年性痴呆的作用。吡喃[3,2-a]咔唑生物碱是从黄皮茎中分离得到的生物碱经过结构改造得到，具有神经细胞保护作用。此化合物结构改造过程及药理实验的验证已申请专利，申请号为201611213048.6。
[0007]由于化合物吡喃[3,2-a]咔唑生物碱为水不溶性，口服给药生物利用度低，因此如何提高药物的溶解度和生物利用度是目前研究的重点。
[0008]前期制备了吡喃[3,2-a]咔唑生物碱乳剂，通过静脉注射给药，解决了上述两个问题。其在 Beagle犬体内的药动学试验中显示，脑内暴露量是血浆的1.25倍，脑内蓄积量提高不显著。本专利技术制备的注射用浓溶液为普通液体制剂，最终优化处方澄清度和微生物限度满足中国药典的要求，在Beagle犬体内的药动学试验中显示，脑内暴露量是血浆的3.5倍，脑内蓄积量显著提高。在制剂稳定性试验的加速试验中显示，6个月含量及有关物质符合要求。
[0009]本专利技术制备的注射用浓溶液提高了药物的溶解度和稳定性，生产工艺简单，适合工业化生产。

技术实现思路

[0010]本专利技术解决的技术问题是提供一种吡喃[3,2-a]咔唑生物碱注射用浓溶液及其制备方法。
[0011]为解决该技术问题，采用如下技术方案：
[0012]一种注射用浓溶液，其特征在于，包括主药、助溶剂、表面活性剂，其中，主药为下式化合物，
[0013][0014]主药的质量为注射用浓溶液总质量的0.1％-50％，优选1％～10％，进一步优选 1％～3％。所述助溶剂选自下列辅料中的一种或几种组合：乙醇、丙二醇、聚乙二醇400，所述助溶剂的质量为注射用浓溶液总质量的30％-90％，优选40％-80％。所述表面活性剂选自下列辅料一种或几种的组合：聚山梨酯80、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油ELP，所述表面剂的质量为注射用浓溶液总质量的 10％-70％，优选20％-60％。
[0015]一种吡喃[3,2-a]咔唑生物碱注射用浓溶液的制备方法：将助溶剂与表面活性剂混匀，取主药研磨至粉末状，取处方量研磨好的主药加入混匀的助溶剂和表面活性剂，搅拌混合均匀；过滤除菌，灌装，目检，包装即得成品。
[0016]一种吡喃[3,2-a]咔唑生物碱注射用浓溶液配伍使用的注射用溶剂为0.9％注射用氯化钠溶液。
[0017]本专利技术中研磨步骤是为了将药物晶体粉碎，提高粉末溶解度。研磨时间可根据实际情况确定，直至药物研磨至呈粉末状为止。为了节能减耗，本专利技术将研磨时间限定为1-30分钟。
[0018]一种吡喃[3,2-a]咔唑生物碱注射用浓溶液的应用：用于预防和/或治疗神经退行性疾病。
[0019]该专利技术有益的技术效果为：本专利技术制备的注射用浓溶液为普通液体制剂，最终优化处方澄清度和微生物限度满足中国药典的要求，在Beagle犬体内的药动学试验中显示，与吡喃[3,2-a]咔唑生物碱乳剂相比，脑内蓄积量显著提高。在制剂稳定性试验的加速试验中显示，6个月含量及有关物质符合要求。
附图说明
[0020]图1.展示了实施例1的吡喃[3,2-a]咔唑生物碱注射用浓溶液高效液相色谱法含量测定的色谱图。
[0021]图2.展示了实施例1的吡喃[3,2-a]咔唑生物碱注射用浓溶液粒径测定图。
[0022]图3.展示了实施例2的吡喃[3,2-a]咔唑生物碱注射用浓溶液高效液相色谱法含量测定的色谱图。
[0023]图4.展示了实施例2的吡喃[3,2-a]咔唑生物碱注射用浓溶液粒径测定图。
[0024]图5.展示了实施例1的吡喃[3,2-a]咔唑生物碱注射用浓溶液稀释后大鼠静脉注射给药后血浆/脑组织药时曲线图。
[0025]图6.展示了对比例1的吡喃[3,2-a]咔唑生物碱乳剂稀释后大鼠静脉注射给药后血浆/脑组织药时曲线图。
具体实施方式
[0026]下面结合实施例对本专利技术作进一步详细的说明。实施例以举例的方式给出，并不构成对本专利技术的限制。
[0027]实施例1：吡喃[3,2-a]咔唑生物碱注射用浓溶液的处方如下表：百分比以处方总质量计
[0028]成分作用用量：
[0029][0030]以制备600ml吡喃[3,2-a]咔唑生物碱注射用浓溶液为例。取主药研磨至粉状。按照实施例1中的处方组成分别量取500ml药用无水乙醇、100ml聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯，混匀，加入100.00g吡喃[3,2-a]咔唑生物碱，混匀，过滤除菌，即得吡喃[3,2-a]咔唑生物碱注射用浓溶液。
[0031]高效液相色谱法含量测定
[0032]色谱条件：色谱柱：YMC C18 5μ柱，150
×
4.6mm；柱温：35℃；检测波长：254nm；流速：1ml/min；进样量：10μl；流动相：甲醇：水＝85:15。
[0033]精密量取实施例1样品6ml(约相当于原料药100mg)，置100ml容量瓶中，用0.9％氯化钠溶液稀释至刻度，摇匀，用0.45μm滤膜滤过并弃去初滤液4-5滴，取续滤液作为供试品溶液，进样，记录色谱图；含量和有关物质均按面积归一化法计算。
[0034]由附图一色谱图可知，主峰保留时间为12.214min，理论塔板数为12667，分离度为4.78，对称因子为1.18。
[0035]大鼠血浆及脑组织药代动力学试验
[0036]取大鼠30只，分为10组，每组3只，给药前禁食12小时。静脉注射本专利技术实施例1的吡喃[3,2-a]咔唑生物碱注射液浓溶液以0.9％氯化钠溶液稀释得到的注射液，剂量均为5mg/kg，分别于2min、5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、11h、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种注射用浓溶液，其特征在于，它由主药、助溶剂、表面活性剂组成，其中，主药为下式化合物：2.根据权利要求1的注射用浓溶液，其特征在于，所述主药的质量为注射用浓溶液总质量的0.1％-50％，优选1％～10％，进一步优选1％～3％。3.根据权利要求1的注射用浓溶液，其特征在于，所述助溶剂选自下列辅料中的一种或几种组合：乙醇、丙二醇、聚乙二醇400，所述助溶剂的质量为注射用浓溶液总质量的30％-90％，优选40％-80％。4.根据权利要求1的注射用浓溶液，其特征在于，所述表面活性剂选自下列辅料一种或几种的组合：聚山梨酯80、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油ELP，所述表面剂的质量为注射用浓溶液总质量的10％-70％，优选20％-60％。5.根据权利要求1至4任一项的注射用浓溶液，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：高钟镐，张东明，黄伟，李燕，陈乃宏，辛欣，臧应达，盛莉，楚世峰，李创军，马洁，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：