【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，涉及联苯双酮衍生物在预防和治疗病毒感染性疾病中的药物用途。
技术介绍
1、已知感染人的冠状病毒共有7种，其中四种在人群中较为常见(hcov-229e、hcov-oc43、hcov-nl63、hcov-hku1)，另外三种则是mers病毒(中东呼吸综合征病毒mers-cov)、sars病毒(严重急性呼吸综合征病毒sars-cov)和目前流行的新型冠状病毒(sars-cov-2)。
2、冠状病毒感染后症状因不同种类而异，可以引起人和动物呼吸道、消化道和神经系统疾病。常见症状有呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等。在较严重病例中，感染可导致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至是死亡。hcov-oc43属于冠状病毒β属,hcov-229e属于冠状病毒α属、致病性较低，一般引起呼吸道症状，类似普通感冒。新型冠状病毒(sars-cov-2)属于冠状病毒β属，是可以引起以呼吸道感染为主要特征之一，并可引起多器官感染的传染性疾病，已引发全球大流行，严重威胁着每个人的生命与健康。
3、新冠病毒变异毒株的出现，使得现有新冠疫苗的保护力均有不同程度的下降，现有药物也会因其广泛使用，使得病毒产生耐药性。因此，抗新冠病毒的药物研究仍然非常紧迫。
4、由于缺乏用于预防和治疗新冠病毒(sars-cov-2)、普通冠状病毒(α型、β型冠状病毒)的有效治疗方式，这些病毒感染的预防和治疗方法存在挑战。因此，需要寻找具有广谱抗冠状病毒作用的药物。
5、根据现有文献报道，联苯双酮衍生物具有抗炎、
6、而流感病毒是常见呼吸道感染原，在老年人、婴幼儿以及合并慢性疾病的人群中危害尤为严重。每年冬春季出现的季节性流感以及突发的新型流感大爆发时刻威胁着人类的生命、健康和安全。由于甲型流感病毒为rna病毒，由8个基因片段所组成，因此病毒复制时易于变异，是流感病毒产生耐药性的根本原因，也是每年都会出现季节性流感的根本原因。
7、目前有效的抗流感手段主要有疫苗接种和感染后及时服用化疗药物。新型h1n1流感来袭，流感疫苗的及时接种在人群中起到了重要保护作用。但流感疫苗的有效性是建立在疫苗的病毒毒株与将要流行或环境中存在的流感病毒毒株相似的基础之上，而流感病毒抗原的高度易变性大大降低了人们预测流感爆发的准确性，使常规流感疫苗对于预防流感爆发与阻止流感传播的有效性受到严重影响，并对不可预见的新流感病毒束手无策。而临床上用于抗流感病毒的化疗药物主要有两种类型：一种是病毒m2蛋白抑制剂，如金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)。这类药物仅对甲型流感病毒有效，已经产生较为广泛的耐药，并且常常伴有中枢神经系统副作用，通常不作为首选用药。另一类药物是神经氨酸酶(neuraminidase,na)抑制剂，如扎那米韦(zanamivir)、奥塞米韦(oseltamivir)。尽管该类药物对于甲、乙型流感病毒均有效，但其原料供应短缺，合成工艺复杂，大规模生产及应用受到极大限制。
8、目前已有的抗流感化疗药物除了制备工艺复杂，生产成本高，价格昂贵，随着其应用日益广泛，耐药毒株的产生成为临床治疗的难题。据统计，每年人际间传播的毒株中耐药毒株占15～92％。近年来，甲型h3n2病毒对金刚烷胺的耐药比率不断上升，目前已超过90％的耐药率，这种耐药性是由病毒m2蛋白上单个氨基酸的突变替换造成的。而神经氨酸酶的耐药性也有上升的趋势。最近h5n1毒株中也出现了神经氨酸酶的耐药性。为了抑制耐药性产生以及耐药毒株的传播，要求抗流感药物具有广谱抗流感作用，因此寻找发现可以避免产生耐药性的抗流感药物显得尤为迫切。
技术实现思路
1、本专利技术涉及式i预防和治疗新型冠状病毒、普通冠状病毒和流感病毒感染的方法和结果。
2、本研究发现，联苯双酮衍生物表现出针对新冠病毒(sars-cov-2)、冠状病毒(hcov-oc43)、冠状病毒(hcov-229e)和流感病毒(h1n1)的抗病毒活性。
3、本专利技术解决的技术问题是，提供联苯双酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防和治疗病毒感染性疾病药物中用途，所述的化合物为如下结构式所示的或螯合物：
4、
5、
6、
7、其中，
8、m＝0-6；n＝0-6；x＝o,s；y＝o,s
9、
10、最优选的化合物，选自：
11、
12、
13、所述的联苯双酮衍生物药学上可接受的盐，包括药学上可接受的有机盐或无机盐，其中，所述的有机盐包括磺酸盐、羧酸盐、氨基酸盐以及脂肪酸盐，无机盐包括盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐和硝酸盐。
14、所述的磺酸盐包括含1-15个碳原子的烷基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、邻甲苯磺酸盐、间甲苯磺酸盐；羧酸盐包括酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、双羟萘酸盐及乳酸盐；氨基酸盐包括谷氨酸盐、天冬氨酸盐；脂肪酸盐包括含2-18个碳原子的长链脂肪酸盐。
15、其中，所述的病毒感染包括冠状病毒感染、流感病毒感染。
16、所述的冠状病毒包括新型冠状病毒sars-cov-2及其诱发引起的新冠肺炎cov id-19。
17、所述的冠状病毒感染包括hcov-oc43、hcov-229e冠状病毒诱发引起的感染性疾病。
18、所述的流感病毒感染包括流感病毒h1n1诱发引起的感染性疾病。
19、本专利技术技术方案的第二方面提供了一种药物组合物在制备预防或治疗病毒感染的药物中的应用，所述的药物组合物包含结构式i所示的联苯双酮衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂，
20、有益技术效果：本研究发现，联苯双酮衍生物具有广谱抗病毒作用，包括新型冠状病毒(sars-cov-2)，冠状病毒hcov-oc43和hcov-229e，以及流感病毒h1n1，具有很好的临床应用前景。
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1.式I、II、III所示通式中的联苯双酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防、缓解和治疗病毒感染性疾病药物中的应用，
2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的联苯双酮衍生物选自如下化合物：
3.根据权利要求1-2任一项的应用，其特征在于，所述的药学上可接受的盐，包括药学上可接受的有机盐或无机盐，其中，所述的有机盐包括磺酸盐、羧酸盐、氨基酸盐以及脂肪酸盐，无机盐包括盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐和硝酸盐。
4.根据权利要求3的应用，其特征在于，所述的磺酸盐包括含1-15个碳原子的烷基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、邻甲苯磺酸盐、间甲苯磺酸盐；羧酸盐包括酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、双羟萘酸盐及乳酸盐；氨基酸盐包括谷氨酸盐、天冬氨酸盐；脂肪酸盐包括含2-18个碳原子的长链脂肪酸盐。
5.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的病毒感染包括冠状病毒感染、流感病毒感染。
6.根据权利要求5的应用，其特征在
7.根据权利要求1的应用，其特征在于，式I、式II和式III所示的化合物具有新型冠状病毒SARS-CoV-2的3CL蛋白酶抑制作用。
8.根据权利要求5的应用，其特征在于，所述的流感病毒感染选自流感病毒A/FM/1/47(H1N1)及其诱发引起的感染性疾病。
9.一种药物组合物在用于制备预防或治疗病毒感染性疾病药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包含结构式I、II、III所示的联苯双酮衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂，
...【技术特征摘要】
1.式i、ii、iii所示通式中的联苯双酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防、缓解和治疗病毒感染性疾病药物中的应用，
2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的联苯双酮衍生物选自如下化合物：
3.根据权利要求1-2任一项的应用，其特征在于，所述的药学上可接受的盐，包括药学上可接受的有机盐或无机盐，其中，所述的有机盐包括磺酸盐、羧酸盐、氨基酸盐以及脂肪酸盐，无机盐包括盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐和硝酸盐。
4.根据权利要求3的应用，其特征在于，所述的磺酸盐包括含1-15个碳原子的烷基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、邻甲苯磺酸盐、间甲苯磺酸盐；羧酸盐包括酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、双羟萘酸盐及乳酸盐；氨基酸盐包括谷氨酸盐、天冬氨酸盐；脂肪酸盐包括含2...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘艾林，吴松，王冬梅，王琳，赵君，王超，白祎名，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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